Darobactina

La darobactina es un compuesto antibiótico experimental que podría ser eficaz contra bacterias gramnegativas . Si se logra desarrollar una forma compatible con el ser humano, sería el primero derivado de un microbioma animal . ^{[ 1 ]}

El compuesto fue descubierto en bacterias Photorhabdus en 2019, que viven en el sistema digestivo de nematodos entomopatógenos . ^{[ 2 ]} Los investigadores identificaron al nematodo como un posible huésped porque se alimenta de insectos atacando sus larvas y liberando bacterias que luego combaten patógenos similares a los que se encuentran en los humanos. ^{[ 1 ]}

En experimentos, curó a ratones de infecciones por Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae , ambas pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae , sin efectos secundarios tóxicos. ^{[ 1 ]}

Las bacterias Gram negativas tienen una arquitectura característica en la envoltura celular, con una membrana interna, una membrana externa y un espacio periplásmico entre ellas. En esta disposición, la capa de peptidoglicano es relativamente delgada y no retiene la tinción de cristal violeta utilizada en la tinción de Gram para la clasificación bacteriana. La resistencia a los antibióticos se ha generalizado en los patógenos bacterianos, y en bacterias Gram negativas como las Enterobacteriaceae, gran parte de esta resistencia proviene de genes adquiridos. Los genes de resistencia codifican proteínas que exportan o inactivan antibióticos β-lactámicos , aminoglucósidos , tetraciclina , cloranfenicol , fosfomicina , etc. Los plásmidos que portan estos genes se transfieren fácilmente entre cepas o especies. En consecuencia, la resistencia al panel de antibióticos aprobados actualmente disponible es un problema cada vez más preocupante. ^{[ 1 ]} La clase más reciente de antibióticos eficaces contra estas bacterias surgió en la década de 1960. ^{[ 2 ]}

La darobactina inhibe BamA e interrumpe la correcta formación de la envoltura celular de las bacterias Gram negativas. ^{[ 2 ]} BamA es un componente central del complejo BamABCDE, que inserta proteínas del periplasma en la membrana externa. BamA también ayuda en el plegamiento de las proteínas unidas a la membrana externa. Por lo tanto, la darobactina impide la correcta formación de la membrana externa de las bacterias, lo que provoca la muerte celular. ^{[ 1 ]} Dado que solo las bacterias Gram negativas poseen BamA y proteínas de barril beta en la membrana externa, solo ellas son susceptibles a la darobactina.

La darobactina es un RiPP, es decir, un péptido sintetizado ribosomalmente y modificado postraduccionalmente . Su producción y exportación están codificadas por un operón de cinco genes generalmente silente que mostró una producción mínima en condiciones de cultivo de laboratorio. La darobactina madura consta de un péptido central de siete aminoácidos derivado de un precursor más largo, con enlaces cruzados inusuales de Trp-1 a Trp-3 y de Trp-3 a Lys-5 (o Arg-5, en formas variantes). ^{[ 2 ]} La enzima clave para la maduración del precursor a la forma madura es la enzima radical SAM /SPASM DarE.