David Crews

Crews descubrió el importante principio de que el comportamiento sexual, la producción de gametos y la secreción de hormonas esteroides podían disociarse, en sus estudios sobre la culebra de liga de flancos rojos ( T. s. parietalis ). Estas serpientes son los reptiles que habitan más al norte e hibernan durante gran parte del año, respondiendo a la temperatura tanto para salir de la letargia invernal como para iniciar el comportamiento sexual. Fue su trabajo con esta especie el que proporcionó la primera demostración de que la activación del comportamiento sexual podía ser independiente de las hormonas esteroides sexuales, dependiendo en cambio del aumento de la temperatura primaveral. Este trabajo también condujo al primer aislamiento, identificación y síntesis de una nueva clase de feromonas. ^{[ 5 ]}

El lagarto de cola de látigo de las praderas desérticas ( A. uniparens ) brindó la oportunidad de estudiar de primera mano cómo pueden evolucionar los sustratos neuroendocrinos que subyacen al comportamiento sexual. En este caso, Crews utilizó una especie partenogenética derivada del cruce de dos especies sexuales. Sorprendentemente, aunque la especie descendiente consta únicamente de hembras, que se reproducen por partenogénesis obligada, los individuos continúan mostrando comportamientos sexuales típicos tanto de hembras como de machos, alternando dichos comportamientos según sus perfiles hormonales individuales a lo largo de los ciclos reproductivos. Si bien no resulta evidente de inmediato qué beneficio podría derivarse de que las hembras presenten comportamientos típicos de los machos en una especie partenogenética, Crews ha demostrado que este comportamiento es importante para estimular la reproducción de ambos individuos en estos apareamientos. ^{[ 6 ]}

Al comparar a los descendientes unisexuales con sus ancestros sexuales, Crews reveló cómo evolucionan los mecanismos de control hormonal-cerebral. Este trabajo condujo al examen de cómo los nuevos mecanismos de control hormonal-cerebral podrían responder a nuevos desafíos. Cabe destacar la revelación de que los comportamientos sexuales típicos de los machos que exhiben las hembras partenogenéticas están bajo el control del pico postovulatorio de progesterona, en lugar de los andrógenos, que las partenogenéticas no producen. Este descubrimiento en el lagarto partenogenético llevó a Crews a extender su trabajo a ratones y ratas genéticamente modificados, demostrando que la progesterona no es una hormona "específica de las hembras", sino que desempeña un papel fundamental en el comportamiento sexual de los machos. De hecho, Crews demostró que los andrógenos y la progesterona actúan sinérgicamente en los machos para controlar el comportamiento copulatorio, de forma similar a como los estrógenos y la progesterona actúan sinérgicamente en las hembras para facilitar la receptividad sexual. Estos descubrimientos han arrojado luz sobre trabajos recientes en humanos que sugieren una importancia clínica de la progesterona en el comportamiento sexual masculino.

Crews ha sido pionera en la determinación de las bases fisiológicas y moleculares de la determinación sexual dependiente de la temperatura (DSD). La determinación sexual es un caso de estudio sobre cómo la evolución ha producido diferentes mecanismos para lograr el mismo fin. En muchos reptiles, el sexo de la descendencia depende de la temperatura de incubación del huevo, no del genotipo como en los mamíferos. Una pregunta se refiere a cómo el estímulo físico de la temperatura se transduce en un estímulo molecular y fisiológico para determinar el sexo gonadal de un individuo. Crews demostró que la temperatura de incubación actúa sobre un grupo de genes homólogos a los de los mamíferos que afectan la diferenciación gonadal. ^{[ 7 ]} Este trabajo ayudó a refutar el principio clásico de que los machos son el sexo "organizado" y las hembras el sexo "por defecto". Hoy reconocemos que ambos sexos están organizados y la pregunta ahora es cómo la activación de una red conservada de genes conduce a una respuesta binaria (ovario o testículo).

Es un pionero en el campo relativamente nuevo (en realidad, un renacimiento) de la plasticidad fenotípica, o el proceso por el cual el ambiente induce diferentes fenotipos a partir de un genotipo dado. Al considerar que las especies sin cromosomas sexuales poseen todos los genes necesarios para desarrollar el fenotipo de ambos sexos, se hace evidente que el proceso de determinación sexual y diferenciación sexual representa una forma de plasticidad fenotípica. Utilizando el gecko leopardo ( E. macularius ) como sistema modelo animal, Crews determinó cómo la experiencia de la temperatura durante un período estrictamente definido de la embriogénesis afecta el fenotipo total del organismo adulto, lo que explica gran parte de la variación observada entre individuos en morfología, crecimiento, endocrinología, actividad neuronal y neuroanatomía. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Algunos comportamientos sociosexuales y medidas cerebrales se ven afectados directamente por la temperatura de incubación, mientras que tanto la temperatura de incubación como el sexo gonadal influyen en otros.

Crews descubrió que la modificación epigenética transgeneracional causada por la exposición a vinclozolina cambia la forma en que las ratas tres generaciones separadas (F3) de la exposición original perciben y reaccionan a los congéneres. ^{[ 11 ]} Esta fue la primera demostración de que los disruptores endocrinos (EDC) pueden promover una alteración transgeneracional en el epigenoma que influye en la selección sexual y posiblemente afecte la viabilidad de una población y la evolución de la especie. Este trabajo fue reconocido por la University Cooperative Society con el Premio a la Excelencia en Investigación 2008 al Mejor Artículo de Investigación, Universidad de Texas en Austin, ^{[ 12 ]} y fue incluido como uno de los "100 Mejores Artículos Científicos de 2007" por la revista Discover . ^{[ 13 ]} Crews luego extendió su trabajo al ámbito de los comportamientos sociales, de aprendizaje y relacionados con la ansiedad, así como la actividad funcional de los mecanismos cerebrales que los sustentan. Su trabajo más reciente demostró que la exposición ancestral a los EDC altera la forma en que los descendientes perciben y reaccionan a los desafíos de la vida, en este caso el estrés experimentado durante la adolescencia. ^{[ 14 ] [ 15 ]} Específicamente, estableció que la herencia transgeneracional epigenética inducida por el ambiente altera el desarrollo cerebral y la actividad del genoma para modificar las respuestas conductuales inducidas por el estrés exhibidas por los machos F3. ^{[ 16 ] [ 17 ]} Este último trabajo ha sido aclamado como "un artículo importante y un cambio de paradigma en nuestra comprensión de la interacción entre el cambio epigenético y los comportamientos". ^{[ 18 ]}

Crews también exploró los aspectos teóricos de la epigenética ambiental , estableciendo una distinción importante entre la naturaleza de las modificaciones epigenéticas. El cambio epigenético dependiente del contexto ocurre como consecuencia de la exposición. Un elemento definitorio es que este tipo de cambio requiere una exposición continua al agente ambiental. Por ejemplo, los factores ambientales que provocan una modificación epigenética pueden simplemente persistir. Si la dieta, el comportamiento o la exposición a un ambiente tóxico se mantienen a lo largo de las generaciones, la modificación epigenética se manifestará en cada generación. Este estado epigenético inducido por el medio ambiente puede revertirse mediante la eliminación o alteración del factor, la adición de un factor ambiental diferente o la emigración del sitio contaminado. Otra forma de modificación epigenética puede ocurrir cuando el cambio en el epigenoma se incorpora a la línea germinal, un proceso que Crews ha denominado cambio epigenético dependiente de la línea germinal. En este tipo, el efecto se manifiesta en cada generación incluso en ausencia del agente causal. La modificación epigenética dependiente del contexto es fundamentalmente diferente de la modificación epigenética dependiente de la línea germinal. Aunque a ambos se les han atribuido propiedades “transgeneracionales”, solo en el segundo caso (línea germinal) el rasgo se transmitirá a la siguiente generación incluso en ausencia de exposiciones o estímulos continuos. En conjunto, este trabajo ha generado una nueva perspectiva sobre la antigua cuestión de “heredado versus experimentado, ancestral versus adquirido, o naturaleza versus crianza” y promete arrojar nueva luz sobre la estrategia de gestión de la salud. ^{[ 19 ]}