Didanosina

La didanosina ( ddI ), vendida bajo la marca Videx , entre otras, es un medicamento utilizado para tratar el VIH/SIDA . ^{[ 1 ]} Se utiliza en combinación con otros medicamentos como parte de la terapia antirretroviral de alta actividad (TARGA). Pertenece a la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa .

La didanosina se describió por primera vez en 1975 y se aprobó su uso en Estados Unidos en 1991. ^{[ 2 ]}

Los efectos adversos más comunes de la didanosina son diarrea , náuseas , vómitos , dolor abdominal , fiebre , dolor de cabeza y erupción cutánea . ^{[ 3 ]} La neuropatía periférica se presentó en el 21-26% de los participantes en los ensayos clínicos clave de didanosina. ^{[ 4 ]}

La pancreatitis se observa con poca frecuencia, pero ha causado muertes ocasionales y tiene una advertencia de recuadro negro . ^{[ 5 ]} Otros eventos adversos graves notificados son cambios en la retina, neuritis óptica y alteraciones de la función hepática. El riesgo de algunos de estos eventos adversos graves aumenta con el consumo de alcohol.

En febrero de 2010, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos emitió un comunicado en el que afirmaba que los pacientes que utilizan didanosina (Videx) corren el riesgo de padecer un trastorno hepático poco frecuente pero potencialmente mortal: la hipertensión portal no cirrótica . ^{[ 6 ]}

• También se ha registrado una interacción significativa con alopurinol , por lo que debe evitarse la administración conjunta de estos fármacos. ^{[ 4 ]}
• Se ha demostrado que la administración simultánea de indinavir y delavirdina produce una reducción en los niveles plasmáticos; estos fármacos deben administrarse en momentos diferentes. ^{[ 4 ]}
• El ketoconazol , el itraconazol y la ciprofloxacina deben administrarse en un momento diferente al de la didanosina debido a las interacciones con el agente tamponador. ^{[ 4 ]}
• No se recomienda la administración con fármacos con toxicidad superpuesta, como zalcitabina y estavudina . ^{[ 7 ]}
• El alcohol puede exacerbar la toxicidad de la didanosina, por lo que se recomienda evitar el consumo de alcohol mientras se toma didanosina. ^{[ 4 ]}

Se desarrolla resistencia a la didanosina, aunque más lentamente que a la zidovudina (ZDV). La mutación más común observada in vivo es L74V en el gen pol viral , que confiere resistencia cruzada a la zalcitabina ; otras mutaciones observadas incluyen K65R y M184V. ^{[ 4 ] [ 8 ]}

La didanosina (ddI) es un análogo de nucleósido de la adenosina . ^{[ 9 ]} Se diferencia de otros análogos de nucleósidos porque no tiene ninguna de las bases regulares, sino que tiene hipoxantina unida al anillo de azúcar. Dentro de la célula, la ddI es fosforilada al metabolito activo del dideoxiadenosina trifosfato, ddATP, por enzimas celulares. Al igual que otros análogos de nucleósidos anti-VIH, actúa como terminador de cadena por incorporación e inhibe la transcriptasa inversa viral al competir con el dATP natural .

La absorción oral de didanosina es bastante baja (42%) ^{[ 4 ]} , pero rápida. Los alimentos reducen sustancialmente la biodisponibilidad de didanosina, por lo que el fármaco debe administrarse con el estómago vacío. ^{[ 4 ]} La semivida plasmática es de solo 1,5 horas, ^{[ 4 ]} pero en el medio intracelular es superior a 12 horas. Actualmente también se comercializa una formulación con recubrimiento entérico. La eliminación es predominantemente renal; los riñones secretan activamente didanosina, en una cantidad equivalente al 20% de la dosis oral.

El profármaco relacionado de la didanosina, la 2′,3′-dideoxiadenosina (ddA), fue sintetizado inicialmente por Morris J. Robins (profesor de Química Orgánica en la Universidad Brigham Young) y RK Robins en 1964. Posteriormente, Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya y Robert Yarchoan , del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), descubrieron que la ddA y la ddI podían inhibir la replicación del VIH in vitro y llevaron a cabo ensayos clínicos iniciales que demostraron la actividad de la didanosina en pacientes infectados con el VIH. En nombre del NCI, se les concedieron patentes sobre estas actividades. Dado que el NCI no comercializa productos directamente, los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) otorgaron una licencia exclusiva de diez años a Bristol-Myers Squibb Co. (BMS) para comercializar y vender ddI en forma de comprimidos Videx.

La didanosina se convirtió en el segundo fármaco aprobado para el tratamiento de la infección por VIH en muchos otros países, incluidos los Estados Unidos, por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) el 9 de octubre de 1991. Su aprobación por la FDA contribuyó a reducir el precio de la zidovudina (ZDV, más conocida como AZT), el fármaco inicial contra el VIH.

La didanosina tiene una baja estabilidad ácida y se degrada fácilmente con el ácido estomacal. Por lo tanto, la fórmula original aprobada por la FDA utilizaba comprimidos masticables que contenían un compuesto antiácido neutralizante. Estos comprimidos no solo eran grandes y frágiles, sino que también tenían un sabor desagradable y el compuesto neutralizante provocaba diarrea. Si bien la FDA no había aprobado la formulación original para su administración una vez al día, algunas personas podían tomarla de esa manera.

Al finalizar su licencia de diez años, BMS reformuló Videx como Videx EC y patentó dicha reformulación, la cual fue aprobada por la FDA en el año 2000. La nueva formulación consiste en una cápsula más pequeña que contiene microesferas recubiertas en lugar de un compuesto amortiguador. La FDA aprobó su administración una vez al día. Asimismo, al término de ese período de diez años, los NIH otorgaron una licencia no exclusiva para la didanosina a Barr Laboratories, convirtiéndose así en el primer fármaco genérico contra el VIH comercializado en Estados Unidos.

Una de las patentes de ddI expiró en Estados Unidos el 29 de agosto de 2006, pero otras patentes tienen vigencia más allá de esa fecha.