Denise Faustman

Lee Iacocca , expresidente de Chrysler , cuya esposa falleció por complicaciones de la diabetes tipo 1 y quien ha manifestado su deseo de ver curada la enfermedad durante su vida, ^{[ 13 ]} es un mecenas de su trabajo. La Fundación Iacocca ayudó a recaudar los 11,5 millones de dólares necesarios para apoyar un ensayo clínico en humanos de fase I (para evaluar la seguridad) en el Hospital General de Massachusetts para probar la vacunación con Bacillus Calmette-Guerin (BCG), una cepa debilitada de bacterias que se utiliza en la prevención de la tuberculosis y en el tratamiento de tumores y cáncer de vejiga, como posible tratamiento para la diabetes tipo 1 avanzada. Al igual que el CFA en ratones (no aprobado para uso en humanos), el BCG induce la producción de TNF-α en humanos. En algunos ensayos en humanos, no se encontró que la BCG previniera la diabetes tipo 1, ni que condujera a la remisión de la diabetes tipo 1 en aquellos recién diagnosticados, ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} aunque un estudio de Israel mostró remisión de la enfermedad en diabetes tipo 1 recién diagnosticada, ^{[ 19 ]} y un estudio observacional de Turquía sugirió que múltiples dosis de la vacuna BCG en la infancia pueden proteger contra el desarrollo de diabetes tipo 1. ^{[ 20 ] [ 21 ]} Faustman plantea la hipótesis de que la dosis óptima de BCG no se utilizó en ensayos anteriores. ^{[ 3 ]} Faustman plantea la hipótesis de que la BCG podría inducir una expresión génica permanente que restaura las células T reguladoras (Tregs), ayudando a prevenir el ataque del sistema inmunitario que caracteriza a la diabetes tipo 1. ^{[ 8 ]}

Faustman y colaboradores publicaron datos de eficacia del ensayo de fase I NCT00607230 ^{[ 22 ]} en 2012. ^{[ 23 ]} En el estudio de prueba de concepto doble ciego, controlado con placebo, seis participantes con diabetes tipo 1 de larga duración (duración media de la enfermedad 15 años) fueron aleatorizados a vacunaciones repetidas con BCG (n=3) o placebo (n=3). Los participantes fueron emparejados con sujetos de control sin diabetes (n=6) y también comparados con sujetos de referencia con y sin la enfermedad. Se monitorizaron muestras de sangre semanalmente durante 20 semanas. Dos de los tres participantes tratados con BCG experimentaron un aumento transitorio pero estadísticamente significativo en los niveles de péptido C en comparación con los sujetos de referencia. Los participantes que recibieron la vacuna BCG también experimentaron un aumento transitorio en el número de células T autorreactivas muertas circulantes contra la insulina. Un participante asignado aleatoriamente al grupo placebo también presentó aumentos similares en el péptido C y en las células T autorreactivas muertas tras desarrollar inesperadamente una infección aguda por el virus de Epstein-Barr ; este virus, al igual que la vacuna BCG, induce la producción de TNF. Faustman et al. concluyeron que el tratamiento con BCG o la infección por EBV modificaron transitoriamente la autoinmunidad subyacente a la diabetes tipo 1 avanzada.

En 2018, Faustman y sus colegas publicaron datos de seguimiento a largo plazo de los participantes en el ensayo original de fase I de la vacuna BCG. El estudio informó que, tres años después de recibir dos dosis de la vacuna Bacillus Calmette-Guérin (BCG) administradas con cuatro semanas de diferencia, los participantes con diabetes tipo 1 de larga duración mostraron reducciones en los niveles de HbA1c a rangos casi normales. Se informó que estas mejoras persistieron durante cinco años adicionales. El estudio también propuso que las mejoras observadas en la glucemia estaban asociadas con un nuevo mecanismo metabólico que implicaba una mayor utilización celular de glucosa a través de la glucólisis aeróbica inducida. ^{[ 24 ]}

En 2026, Faustman y sus colegas presentaron el seguimiento a largo plazo del ensayo clínico de fase II (NCT02081326) que evaluaba la inmunoterapia con bacilo de Calmette-Guérin (BCG) en dosis múltiples en la Sesión Científica de la Asociación Americana de Diabetes (ADA), incluyendo el conjunto completo de biomarcadores de diabetes: datos sobre HbA1c, uso de insulina, péptido C y tiempo con normoglucemia. Este ensayo de 150 sujetos (100 BCG/50 placebo) incluyó un seguimiento de ocho años de adultos con diabetes tipo 1 de inicio juvenil (DT1), así como datos de un grupo exploratorio de adultos con diabetes autoinmune latente del adulto (LADA). Todos los sujetos recibieron un total de seis inyecciones de BCG durante cinco años. Los resultados presentados en la reunión de la ADA son también los primeros de un ensayo clínico a gran escala, controlado con placebo, sobre los mecanismos de inmunidad innata y reprogramación metabólica del BCG en los que el Laboratorio de Inmunobiología y sus colegas de todo el mundo han estado trabajando durante muchos años. ^{[ 25 ]}

El ensayo clínico de fase II de BCG presentado en la reunión de la ADA mostró que BCG tuvo una eficacia significativa en el cambio positivo de los biomarcadores primarios en la diabetes tipo 1 de inicio juvenil de larga duración. Todos los pacientes en el ensayo de fase II eran adultos que habían sido diagnosticados con diabetes tipo 1 en la adolescencia (< 21 años de edad) y habían vivido con diabetes tipo 1 durante al menos 2 años. Muchos pacientes tenían diabetes tipo 1 durante más de una década al momento de la inscripción. Todos los sujetos recibieron seis dosis de BCG o placebo a lo largo de cinco años (dos dosis en el año 1; una dosis en cada año subsiguiente). El resultado primario del ensayo fue una reducción en la HbA1c. Los resultados secundarios del ensayo incluyeron el uso de insulina, el tiempo con normoglucemia (glucosa en sangre en el rango de 70-99 mg/dL), los niveles de autoanticuerpos y la secreción estimulada de péptido C. BCG redujo los niveles medios de HbA1c, tanto estadísticamente como a un nivel clínicamente significativo. Se observó una reducción estadísticamente significativa en el uso de insulina en el grupo tratado con BCG, y los datos del monitor continuo de glucosa (MCG) mostraron una mejora de hasta el 183,7 % con respecto al valor inicial en el tiempo transcurrido en normoglucemia, sin un aumento en los episodios de hipoglucemia. Muchos pacientes en el ensayo lograron normalizar sus niveles de glucosa en sangre y reducir el uso de insulina. ^{[ 25 ]}

Como parte del ensayo clínico de fase II, MGB incluyó sujetos con LADA como resultado exploratorio. Los individuos con LADA se diferencian de aquellos con diabetes tipo 1 de inicio juvenil por una edad de inicio de la diabetes más tardía, una disminución más lenta del péptido C y la ausencia de los defectos de la glucólisis observados en la diabetes tipo 1. A diferencia de los sujetos incluidos con diabetes tipo 1 de inicio juvenil en el ensayo de fase II, la mayoría de los sujetos con LADA presentaban niveles residuales de péptido C y autoanticuerpos al momento de la inclusión. Como se demostró previamente, el grupo con LADA no experimentó una disminución de la HbA1c con el tratamiento con BCG. Esto se predijo dado que la LADA carece de los defectos subyacentes de la glucólisis aeróbica observados en los diabéticos de inicio juvenil, una característica clínica exclusiva de la diabetes tipo 1 de reciente aparición, y un ensayo abierto sobre LADA publicado previamente no observó mejoría de la glucosa. Sin embargo, la BCG parece preservar la función pancreática con la inducción estable de células Treg. Los pacientes con LADA que recibieron BCG demostraron la prevención de la resistencia a la insulina, la preservación del péptido C, la restauración del péptido C estimulado y una disminución en el uso de insulina. En consonancia con la capacidad de la BCG para posiblemente ralentizar la autoinmunidad, los pacientes con LADA tratados con BCG mostraron niveles reducidos de autoanticuerpos asociados a la diabetes solo en el grupo tratado con BCG. La detención combinada de la progresión de la pérdida adicional de péptido C y la reducción de autoanticuerpos es consistente con la ralentización significativa de la BCG y la posible pausa en la progresión de la autoinmunidad en LADA. ^{[ 26 ]}

El estudio de fase II demostró que la BCG en dosis múltiples puede tener un impacto en la diabetes autoinmune de dos maneras diferentes, según la etiología de la enfermedad. En adultos diagnosticados en la infancia, la BCG parece corregir los defectos metabólicos linfoides aeróbicos subyacentes y mejorar el control de la glucemia mediante un cambio de la fosforilación oxidativa alta a la glucólisis aeróbica. En aquellos con LADA que conservan cierta función pancreática, la BCG parece reprogramar la disfunción inmunitaria asociada a la destrucción del páncreas. Actualmente, MGB está probando la BCG en niños con diabetes tipo 1 que podrían beneficiarse de ambos mecanismos y experimentar una reversión funcional de su diabetes. Ambos ensayos pediátricos, NCT02081326 y NCT05180591, ya han completado el reclutamiento de pacientes. ^{[ 27 ] [ 28 ]}

En 2022 y 2024, el MGH publicó resultados que sugerían que la vacunación con BCG podría proteger a los diabéticos tipo 1 de la infección y los síntomas de la COVID-19. ^{[ 29 ] [ 30 ]} En 2023 y 2026, el MGH publicó datos de observación y ensayos clínicos que indicaban que la vacuna podría remodelar el entorno inmunitario del cerebro humano y protegerlo del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. ^{[ 31 ] [ 32 ]}

El Laboratorio Faustman ha realizado varios descubrimientos clave relacionados con el descubrimiento y la función de los anticuerpos ^{[ 33 ]} a la superfamilia TNF que llevaron al desarrollo de nuevos candidatos terapéuticos en oncología ^{[ 34 ]} y autoinmunidad. ^{[ 35 ]}