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Dellín-1

Derlin-1, también conocida como proteína 1 de degradación en el retículo endoplasmático , es una proteína de membrana que en humanos está codificada por el gen DERL1 . [ 5 ] [ 6...

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Derlin-1, también conocida como proteína 1 de degradación en el retículo endoplasmático , es una proteína de membrana que en humanos está codificada por el gen DERL1 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Derlin-1 se localiza en la membrana del retículo endoplasmático (RE) y participa en la retrotranslocación de proteínas mal plegadas específicas y en el estrés del RE . [ 6 ] [ 8 ] Derlin-1 se expresa ampliamente en la tiroides, la grasa, la médula ósea y muchos otros tejidos. [ 9 ] La proteína pertenece a la familia de proteínas Derlin (también llamadas derlinas ) que consta de derlin-1, derlin-2 y derlin-3 que son componentes de la vía de degradación de proteínas asociada al retículo endoplasmático (ERAD). Las derlinas median la degradación de proteínas luminales mal plegadas dentro del RE, [ 6 ] [ 8 ] [ 10 ] [ 11 ] y se denominan 'der' por su 'Degradación en el RE'. [ 12 ] Derlina-1 es un homólogo de mamíferos de la proteína DER1 de levadura , una proteína involucrada en la vía ERAD de levadura . [ 6 ] [ 8 ] [ 12 ] Además, derlina-1 es un miembro del clan romboidal de proteínas de membrana politópicas. [ 10 ]

La sobreexpresión de derlin-1 está asociada con muchos cánceres, incluidos el cáncer de colon , el cáncer de mama , el cáncer de vejiga y el cáncer de pulmón de células no pequeñas . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

Descubrimiento

En 2004, el gen DERL1 fue descubierto independientemente por dos grupos de investigación mientras exploraban la maquinaria de retrotranslocación en el RE de la célula. [ 6 ] [ 8 ] Una evidencia de la existencia de DERL1 fue proporcionada por el profesor Tom A. Rapoport y su grupo de investigación en la Facultad de Medicina de Harvard, Boston, Massachusetts. [ 8 ] Otra evidencia del gen DERL1 fue descubierta por el profesor Hidde L. Ploegh y su grupo de investigación, también en la Facultad de Medicina de Harvard, Boston, Massachusetts. [ 6 ] Como se descubrió que el gen DERL1 de mamíferos era un homólogo del gen DER1 de levadura descubierto en 1996, [ 12 ] se le dio el nombre del gen de levadura. [ 6 ] [ 8 ]

Ubicación del gen

El gen humano DERL1 se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 8 en la región 2 banda 4, desde el par de bases 123.013.164 hasta 123.042.423 (Build GRCh37/hg19) (mapa) . [ 9 ]

Función y mecanismo

Factor de redireccionamiento durante el estrés del RE

El estrés del RE es causado por una acumulación de proteínas desplegadas o mal plegadas en el RE y es fundamental para la función celular. [ 18 ] [ 19 ] La acumulación de proteínas desplegadas y mal plegadas activa una respuesta a proteínas desplegadas (UPR) que regula la homeostasis de la célula. [ 20 ] Una de las estrategias que poseen las células para el estrés del RE como sistema de control de calidad es la vía ERAD , [ 20 ] de la cual Derlin-1 es un componente. Como parte de un complejo de proteínas de membrana del RE (que incluye VIMP , SEL1 , HRD1 y HERP ), Derlin-1 detecta proteínas mal plegadas en el RE y media su degradación en la vía ERAD . [ 21 ]

Bajo estrés del RE, la región carboxilo-terminal de derlin-1 captura proteínas mal plegadas específicas en el lumen del RE. [ 22 ] Derlin-1 también interactúa con VIMP , una proteína de membrana del RE que recluta la ATPasa citosólica p97 y su cofactor. [ 8 ] La interacción de derlin-1 con p97 a través de VIMP es esencial para la exportación de proteínas mal plegadas. p97 es necesario para el transporte de las proteínas mal plegadas a través de la membrana del RE y de vuelta al lado citosólico para su degradación. [ 23 ] Este proceso se denomina retrotranslocación . Por lo tanto, una de las funciones de derlin-1 es redirigir proteínas mal plegadas específicas al citosol para su degradación. [ 6 ] [ 8 ] [ 22 ] Antes de la degradación citosólica, las proteínas mal plegadas retrotranslocadas interactúan con la ubiquitina ligasa E3 HRDI . [ 22 ] Esta ligasa ubiquitina las proteínas mal plegadas promoviendo su degradación en el citosol por el sistema ubiquitina-proteasa (UPS). [ 22 ] Actualmente, el mecanismo molecular por el cual derlin-1 redirige las proteínas mal plegadas desde el RE hacia su degradación no se comprende completamente.

La estructura de Derlin-1

El análisis de crio-EM reveló que la Derlin-1 humana forma un canal tetramérico a través de la membrana del RE. [ 24 ] El canal de Derlin-1 contiene un embudo transmembrana corto y grande en el centro del tetrámero con un diámetro de aproximadamente 11-13 angstroms, que podría servir como vía de permeación para sustratos de proteínas mal plegadas en ERAD. Cada protómero en el tetrámero de Derlin-1 humana comparte una alta similitud estructural con la proteína DER1 de levadura u otros miembros romboides. [ 25 ] Sin embargo, esta arquitectura de canal hace que la Derlin-1 humana sea diferente de otras estructuras romboides conocidas e implica su papel central en la retrotranslocación ERAD de mamíferos. Estudios estructurales adicionales demostraron que el tetrámero de Derlin-1 podía formar un complejo ERAD con la ATPasa AAA p97 , y que la conformación del canal de Derlin-1 podía cambiar tras la hidrólisis de ATP en p97, pasando de un canal transmembrana del RE a un semicanal en forma de U abierto al entorno lipídico de la membrana del RE. [ 26 ] Esta compleja estructura sugiere que la actividad de retrotranslocación de Derlin-1 podría estar impulsada por p97.

Importancia clínica

Derlin 1 (DERL1) se encuentra sobreexpresada en tumores mamarios caninos metastásicos como parte de la respuesta a proteínas mal plegadas. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

Interacciones

Se ha demostrado que Derlin-1 interactúa con las siguientes proteínas:

  • HRD1 [ 22 ]
  • VIMP [ 8 ]
  • US11 [ 8 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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