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Desarrollo del sistema endocrino

El sistema endocrino fetal es uno de los primeros sistemas en desarrollarse durante el desarrollo prenatal de un individuo humano. El sistema endocrino se origina a partir de la...

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El sistema endocrino fetal es uno de los primeros sistemas en desarrollarse durante el desarrollo prenatal de un individuo humano. El sistema endocrino se origina a partir de las tres capas germinales embrionarias. Las glándulas endocrinas que producen las hormonas esteroides, como las gónadas y la corteza suprarrenal, se originan del mesodermo. En cambio, las glándulas endocrinas que se originan del endodermo y el ectodermo producen las hormonas amínico, peptídica y proteínica. [ 1 ]

Glándulas suprarrenales

La corteza suprarrenal fetal se puede identificar dentro de las cuatro semanas de embarazo . [ 2 ] La corteza suprarrenal se origina del engrosamiento del mesodermo intermedio . [ 3 ] Entre las cinco y seis semanas de gestación, el mesonefros se diferencia en un tejido conocido como cresta gonadal. La cresta gonadal produce las células esteroidogénicas tanto para las gónadas como para la corteza suprarrenal. [ 4 ] La médula suprarrenal se deriva de células ectodérmicas . Las células que se convertirán en tejido suprarrenal se mueven retroperitonealmente a la porción superior del mesonefros. A las siete semanas de gestación, las células suprarrenales se unen a las células simpáticas que se originan de la cresta neural para formar la médula suprarrenal . Al final de la octava semana, las glándulas suprarrenales se han encapsulado y han formado un órgano distinto por encima de los riñones en desarrollo. [ 4 ] Al nacer, las glándulas suprarrenales pesan aproximadamente entre ocho y nueve gramos (el doble que las glándulas suprarrenales adultas) y representan el 0,5 % del peso corporal total. A las 25 semanas, se desarrolla la zona de la corteza suprarrenal adulta, responsable de la síntesis primaria de esteroides durante las primeras semanas posnatales. [ 2 ]

Glándula tiroides

La glándula tiroides se desarrolla a partir de dos agrupaciones diferentes de células embrionarias. Una parte proviene del engrosamiento del suelo faríngeo, que sirve como precursor de las células foliculares productoras de tiroxina (T4 ) . La otra parte proviene de las extensiones caudales de las cuartas bolsas faringobranquiales, lo que da lugar a las células parafoliculares secretoras de calcitonina. [ 5 ] Estas dos estructuras son evidentes entre los 16 y 17 días de gestación. Alrededor del día 24 de embarazo, se desarrolla el foramen ciego, un divertículo delgado en forma de matraz del primordio medio . Aproximadamente entre los 24 y 32 días de gestación, el primordio medio se desarrolla en una estructura bilobulada. A los 50 días de gestación, el primordio medio y lateral se han fusionado. [ 6 ] A las 12 semanas de gestación, la tiroides fetal es capaz de almacenar yodo para la producción de TRH , TSH y hormona tiroidea libre. A las 20 semanas, el feto es capaz de implementar mecanismos de retroalimentación para la producción de hormonas tiroideas. Durante el desarrollo fetal, la T4 es la principal hormona tiroidea que se produce, mientras que la triyodotironina (T3 ) y su derivado inactivo, la T3 inversa , no se detectan hasta el tercer trimestre. [ 2 ]

glándulas paratiroides

Vista lateral y ventral de un embrión que muestra la tercera (inferior) y la cuarta (superior) glándulas paratiroides durante la sexta semana de embriogénesis.

Una vez que el embrión alcanza las cuatro semanas de gestación, las glándulas paratiroides comienzan a desarrollarse. [ 7 ] El embrión humano forma cinco conjuntos de bolsas faríngeas revestidas de endodermo . La tercera y la cuarta bolsa son responsables del desarrollo de las glándulas paratiroides inferior y superior, respectivamente. [ 8 ] La tercera bolsa faríngea se encuentra con la glándula tiroides en desarrollo y migra hacia los polos inferiores de los lóbulos tiroideos. La cuarta bolsa faríngea posteriormente se encuentra con la glándula tiroides en desarrollo y migra hacia los polos superiores de los lóbulos tiroideos. A las 14 semanas de gestación, las glándulas paratiroides comienzan a aumentar de tamaño, pasando de 0,1 mm de diámetro a aproximadamente 1-2 mm al nacer. [ 9 ] Las glándulas paratiroides en desarrollo son fisiológicamente funcionales a partir del segundo trimestre.

Estudios en ratones han demostrado que la interferencia con el gen HOX15 puede causar aplasia de la glándula paratiroides , lo que sugiere que el gen desempeña un papel importante en el desarrollo de la glándula paratiroides. [ 9 ] También se ha demostrado que los genes TBX1 , CRKL , GATA3 , GCM2 y SOX3 desempeñan un papel crucial en la formación de la glándula paratiroides. Las mutaciones en los genes TBX1 y CRKL se correlacionan con el síndrome de DiGeorge , mientras que las mutaciones en GATA3 también han dado lugar a un síndrome similar al de DiGeorge. [ 10 ] Las malformaciones en el gen GCM2 han dado lugar a hipoparatiroidismo. [ 11 ] Los estudios sobre mutaciones del gen SOX3 han demostrado que desempeña un papel en el desarrollo de la paratiroides. Estas mutaciones también conducen a diversos grados de hipopituitarismo. [ 12 ]

Páncreas

El páncreas fetal humano comienza a desarrollarse en la cuarta semana de gestación. Cinco semanas después, las células alfa y beta pancreáticas han comenzado a emerger. Al llegar a las ocho a diez semanas de desarrollo, el páncreas comienza a producir insulina , glucagón , somatostatina y polipéptido pancreático . [ 13 ] Durante las primeras etapas del desarrollo fetal, el número de células alfa pancreáticas supera al número de células beta pancreáticas. Las células alfa alcanzan su pico en la etapa media de la gestación. Desde la etapa media hasta el término, las células beta continúan aumentando en número hasta que alcanzan una proporción aproximada de 1:1 con las células alfa. La concentración de insulina dentro del páncreas fetal es de 3,6 pmol/g a las siete a diez semanas, que aumenta a 30 pmol/g a las 16-25 semanas de gestación. Cerca del término, la concentración de insulina aumenta a 93 pmol/g. [ 14 ] Las células endocrinas se han dispersado por todo el cuerpo en 10 semanas. A las 31 semanas de desarrollo, los islotes de Langerhans se han diferenciado.

Aunque el páncreas fetal tiene células beta funcionales entre las 14 y las 24 semanas de gestación, la cantidad de insulina que se libera al torrente sanguíneo es relativamente baja. En un estudio de mujeres embarazadas con fetos en la mitad de la gestación y cerca del término, los fetos no presentaron un aumento en los niveles de insulina plasmática en respuesta a inyecciones de altas concentraciones de glucosa. [ 14 ] A diferencia de la insulina, los niveles de glucagón plasmático fetal son relativamente altos y continúan aumentando durante el desarrollo. [ 15 ] En la mitad de la gestación, la concentración de glucagón es de 6 μg/g, en comparación con 2 μg/g en adultos. Al igual que la insulina, los niveles plasmáticos de glucagón fetal no cambian en respuesta a una infusión de glucosa. [ 16 ] Sin embargo, un estudio sobre la infusión de alanina en mujeres embarazadas mostró un aumento en las concentraciones de glucagón en la sangre del cordón umbilical y en la sangre materna, lo que demuestra una respuesta fetal a la exposición a aminoácidos. [ 14 ]

Por lo tanto, si bien las células alfa y beta de los islotes pancreáticos fetales se han desarrollado completamente y son capaces de sintetizar hormonas durante la maduración fetal restante, su capacidad para producir glucagón e insulina es relativamente inmadura. Se cree que esto se debe a los niveles relativamente estables de glucosa en suero fetal , logrados mediante la transferencia materna de glucosa a través de la placenta. Por otro lado, la estabilidad de los niveles de glucosa en suero fetal podría atribuirse a la ausencia de señalización pancreática iniciada por incretinas durante la alimentación. [ 16 ] Además, las células de los islotes pancreáticos fetales no pueden producir suficiente AMPc ni degradarlo rápidamente mediante la fosfodiesterasa, enzima necesaria para la secreción de glucagón e insulina. [ 14 ]

Durante el desarrollo fetal, el almacenamiento de glucógeno está controlado por los glucocorticoides fetales y el lactógeno placentario . La insulina fetal es responsable de aumentar la captación de glucosa y la lipogénesis durante las etapas previas al nacimiento. Las células fetales contienen una mayor cantidad de receptores de insulina en comparación con las células adultas y los receptores de insulina fetales no se regulan a la baja en casos de hiperinsulinemia . [ 14 ] En comparación, los receptores hápticos de glucagón fetales están disminuidos en comparación con las células adultas y el efecto glucémico del glucagón se atenúa. [ 15 ] Este cambio fisiológico temporal ayuda a la mayor tasa de desarrollo fetal durante el último trimestre. La diabetes mellitus materna mal controlada está relacionada con macrosomía fetal , mayor riesgo de aborto espontáneo y defectos en el desarrollo fetal. La hiperglucemia materna también está relacionada con niveles elevados de insulina e hiperplasia de células beta en el lactante postérmino. [ 16 ] Los hijos de madres diabéticas tienen un mayor riesgo de padecer afecciones como: policitemia , trombosis de la vena renal , hipocalcemia , síndrome de dificultad respiratoria , ictericia , miocardiopatía , cardiopatía congénita y desarrollo inadecuado de órganos. [ 17 ]

Góndolas

El sistema reproductivo comienza a desarrollarse entre las cuatro y las cinco semanas de gestación con la migración de las células germinales. La gónada bipotencial se forma a partir de la región medioventral de la cresta urogenital. A las cinco semanas, las gónadas en desarrollo se separan del primordio suprarrenal. La diferenciación gonadal comienza 42 días después de la concepción.

Desarrollo gonadal masculino

En los varones, los testículos se forman a las seis semanas de gestación y las células de Sertoli comienzan a desarrollarse hacia la octava semana. El gen SRY , determinante del sexo, se encarga de diferenciar las células de Sertoli . Estas células son el origen de la hormona antimülleriana . Una vez sintetizada, la hormona antimülleriana inicia la regresión ipsilateral del tracto mülleriano e inhibe el desarrollo de las características internas femeninas. A las 10 semanas de gestación, las células de Leydig comienzan a producir hormonas androgénicas. La dihidrotestosterona, una hormona androgénica, es responsable del desarrollo de los genitales externos masculinos. [ 18 ]

Los testículos descienden durante el desarrollo prenatal en un proceso de dos etapas que comienza a las ocho semanas de gestación y continúa hasta mediados del tercer trimestre. Durante la etapa transabdominal (de 8 a 15 semanas de gestación), el ligamento gubernacular se contrae y comienza a engrosarse. El ligamento craneosuspensorio comienza a desintegrarse. Esta etapa está regulada por la secreción de la insulina-like 3 (INSL3), un factor similar a la relaxina producido por los testículos, y el receptor acoplado a proteína G de INSL3, LGR8. Durante la fase transinguinal (de 25 a 35 semanas de gestación), los testículos descienden al escroto. Esta etapa está regulada por los andrógenos, el nervio genitofemoral y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina. Durante el segundo y tercer trimestre, el desarrollo testicular concluye con la disminución de las células de Leydig fetales y el alargamiento y enrollamiento de los cordones seminíferos . [ 19 ]

Desarrollo gonadal femenino

En las hembras, los ovarios se vuelven morfológicamente visibles hacia la octava semana de gestación. La ausencia de testosterona provoca la disminución de las estructuras de Wolff. Las estructuras de Müller permanecen y se desarrollan en las trompas de Falopio, el útero y la región superior de la vagina. El seno urogenital se desarrolla en la uretra y la región inferior de la vagina, el tubérculo genital se desarrolla en el clítoris, los pliegues urogenitales se desarrollan en los labios menores y las protuberancias urogenitales se desarrollan en los labios mayores. A las 16 semanas de gestación, los ovarios producen FSH y receptores de LH/hCG . A las 20 semanas de gestación, están presentes los precursores de las células de la teca y se produce la mitosis de las oogonias. A las 25 semanas de gestación, el ovario está morfológicamente definido y puede comenzar la foliculogénesis . [ 19 ]

Los estudios de expresión génica muestran que un conjunto específico de genes, como la folistatina y varios inhibidores de la cinasa de ciclina, participan en el desarrollo ovárico. [ 20 ] Se ha demostrado que una variedad de genes y proteínas, como WNT4, [ 21 ] RSPO1, [ 22 ] FOXL2, [ 23 ] y diversos receptores de estrógeno [ 24 ] , previenen el desarrollo de los testículos o el linaje de células de tipo masculino. [ 25 ]

Glándula pituitaria

La glándula pituitaria se forma dentro de la placa neural rostral. La bolsa de Rathke, una cavidad de células ectodérmicas de la orofaringe , se forma entre la cuarta y la quinta semana de gestación [ 26 ] y, al desarrollarse completamente, da origen a la glándula pituitaria anterior. [ 27 ] A las siete semanas de gestación, comienza a desarrollarse el sistema vascular de la pituitaria anterior. Durante las primeras 12 semanas de gestación, la pituitaria anterior experimenta diferenciación celular. A las 20 semanas de gestación, se ha desarrollado el sistema portal hipofisario . La bolsa de Rathke crece hacia el tercer ventrículo y se fusiona con el divertículo. Esto elimina la luz y la estructura se convierte en la hendidura de Rathke. El lóbulo posterior de la pituitaria se forma a partir del divertículo. Porciones del tejido pituitario pueden permanecer en la línea media nasofaríngea. En casos raros, esto da lugar a tumores ectópicos funcionales secretores de hormonas en la nasofaringe. [ 28 ]

El desarrollo funcional de la hipófisis anterior implica la regulación espaciotemporal de factores de transcripción expresados ​​en las células madre hipofisarias y gradientes dinámicos de factores solubles locales. [ 29 ] [ 30 ] La coordinación del gradiente dorsal de la morfogénesis hipofisaria depende de señales neuroectodérmicas de la proteína morfogenética ósea infundibular 4 (BMP4). [ 27 ] Esta proteína es responsable del desarrollo de la invaginación inicial de la bolsa de Rathke. Otras proteínas esenciales necesarias para la proliferación de células hipofisarias son el factor de crecimiento de fibroblastos 8 (FGF8), [ 31 ] Wnt4, [ 32 ] y Wnt5. [ 32 ] El patrón de desarrollo ventral y la expresión de factores de transcripción están influenciados por los gradientes de BMP2 y la proteína Sonic hedgehog (SHH). Estos factores son esenciales para coordinar los patrones tempranos de proliferación celular. [ 33 ]

A las seis semanas de gestación, se pueden identificar las células corticotropas . A las siete semanas de gestación, la hipófisis anterior es capaz de secretar ACTH. A las ocho semanas de gestación, las células somatotropas comienzan a desarrollarse con expresión citoplasmática de la hormona del crecimiento humana. Una vez que el feto alcanza las 12 semanas de desarrollo, las tirotropas comienzan a expresar subunidades beta para TSH, mientras que las gonadotropas comienzan a expresar subunidades beta para LH y FSH. [ 34 ] Los fetos masculinos producen predominantemente gonadotropas que expresan LH, mientras que los fetos femeninos producen una expresión igual de gonadotropas que expresan LH y FSH. [ 35 ] A las 24 semanas de gestación, comienzan a emerger las lactotropas que expresan prolactina . [ 34 ]

Referencias

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