Acetazolamida

La acetazolamida , vendida bajo el nombre comercial Diamox, entre otros, es un medicamento utilizado para tratar el glaucoma , la epilepsia , el mal agudo de montaña , la parálisis periódica , la hipertensión intracraneal idiopática (aumento de la presión cerebral de causa desconocida), la insuficiencia cardíaca y para alcalinizar la orina. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Puede utilizarse a largo plazo para el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto y a corto plazo para el glaucoma agudo de ángulo cerrado hasta que se pueda realizar la cirugía. ^{[ 4 ]} Se administra por vía oral o mediante inyección intravenosa . ^{[ 2 ]} La acetazolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica de primera generación y disminuye el líquido ocular y la osmolalidad en el ojo para reducir la presión intraocular. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Los efectos secundarios comunes incluyen entumecimiento, zumbido en los oídos , pérdida del apetito, vómitos y somnolencia. ^{[ 2 ]} No se recomienda en personas con problemas renales o hepáticos importantes , ni en quienes sean alérgicos a las sulfonamidas . ^{[ 2 ] [ 4 ]} La acetazolamida pertenece a las familias de medicamentos diuréticos e inhibidores de la anhidrasa carbónica . ^{[ 2 ]} Actúa disminuyendo la formación de iones de hidrógeno y bicarbonato a partir de dióxido de carbono y agua. ^{[ 2 ]}

La acetazolamida comenzó a usarse en medicina en 1952. ^{[ 7 ]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 8 ]} La acetazolamida está disponible como medicamento genérico . ^{[ 2 ]}

Se utiliza en el tratamiento del glaucoma , el edema inducido por fármacos , el edema inducido por insuficiencia cardíaca, la epilepsia y para reducir la presión intraocular después de la cirugía. ^{[ 9 ] [ 10 ]} También se ha utilizado en el tratamiento del mal de altura , ^{[ 11 ]} la enfermedad de Ménière , el aumento de la presión intracraneal y los trastornos neuromusculares. ^{[ 12 ]} La acetazolamida también se utiliza en el ámbito de los cuidados intensivos para estimular el impulso respiratorio en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica como indicación fuera de etiqueta . ^{[ 13 ]} Una revisión y metaanálisis de 2012 encontró que había "evidencia de apoyo limitada", pero que la acetazolamida "podría considerarse" para el tratamiento de la apnea del sueño central (en contraposición a la obstructiva) . ^{[ 14 ]}

En la epilepsia, el uso principal de la acetazolamida es en la epilepsia relacionada con la menstruación y como complemento de otros tratamientos en la epilepsia refractaria. ^{[ 9 ] [ 15 ]}

Aunque varios sitios web en internet informan que la acetazolamida puede usarse para tratar la ectasia dural en personas con síndrome de Marfan , la única evidencia que respalda esta afirmación proviene de un pequeño estudio de 14 pacientes que no fue revisado por pares ni enviado para su publicación. ^{[ 16 ] [ 17 ]} Varios casos publicados de hipotensión intracraneal relacionada con el síndrome de Marfan justifican la precaución al usar acetazolamida en estos pacientes a menos que exista una indicación clara, ya que podría disminuir aún más la presión intracraneal. ^{[ 18 ]}

También se ha utilizado para prevenir el daño renal inducido por metotrexato al alcalinizar la orina, acelerando así la excreción de metotrexato al aumentar su solubilidad en la orina. ^{[ 12 ] [ 19 ]} Existe cierta evidencia que respalda su uso para prevenir la migraña hemipléjica . ^{[ 20 ]}

Existen indicios preliminares de que podría mejorar los síntomas de la nieve visual en algunas personas.

Los efectos adversos comunes de la acetazolamida incluyen: parestesia , fatiga, somnolencia, depresión, disminución de la libido, sabor amargo o metálico, náuseas, vómitos, calambres abdominales, diarrea, heces negras, poliuria , cálculos renales , acidosis metabólica y alteraciones electrolíticas ( hipopotasemia , hiponatremia ). ^{[ 9 ]} Por otro lado, los efectos adversos menos comunes incluyen el síndrome de Stevens-Johnson , la anafilaxia y las discrasias sanguíneas . ^{[ 9 ]}

Es posible que interactúe con: ^{[ 10 ]}

• Las anfetaminas , porque aumentan el pH de la orina tubular renal, reduciendo así la eliminación de las anfetaminas.
• Otros inhibidores de la anhidrasa carbónica : potencial de efectos inhibidores aditivos sobre la anhidrasa carbónica y, por lo tanto, potencial de toxicidad.
• La ciclosporina puede aumentar los niveles plasmáticos de ciclosporina.
• Antifolatos como trimetoprima , metotrexato , pemetrexed y raltitrexed .
• Los hipoglucemiantes , como la acetazolamida, pueden aumentar o disminuir los niveles de glucosa en sangre.
• El litio aumenta la excreción, reduciendo así el efecto terapéutico.
• Los compuestos de metenamina reducen la excreción urinaria de metenaminas.
• La fenitoína reduce su excreción, aumentando así el potencial de toxicidad.
• La primidona reduce los niveles plasmáticos de primidona, disminuyendo así su efecto anticonvulsivo.
• La quinidina reduce su excreción urinaria, aumentando así el potencial de toxicidad.
• Salicilatos , con potencial de toxicidad grave.
• Bicarbonato de sodio , con potencial para la formación de cálculos renales.
• Los anticoagulantes , en concreto los glucósidos cardíacos , pueden ver potenciados sus efectos por la acetazolamida.

La acetazolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica , por lo que causa la acumulación de ácido carbónico . ^{[ 12 ]} La anhidrasa carbónica es una enzima que se encuentra en los glóbulos rojos y muchos otros tejidos que cataliza la siguiente reacción: ^{[ 26 ]}

H₂CO₃ _⇌ H₂O + _CO₂​​_​

por lo tanto, disminuyendo el pH de la sangre, mediante la siguiente reacción que experimenta el ácido carbónico: ^{[ 27 ]}

H₂CO₃ _⇌ HCO₃⁻³ + H⁺_​​​​^​

que tiene un pKa _de 6,3 . ^{[ 27 ]}

El mecanismo de la diuresis involucra el túbulo proximal del riñón. Allí se encuentra la enzima anhidrasa carbónica, que permite la reabsorción de bicarbonato, sodio y cloruro. Al inhibir esta enzima, estos iones se excretan junto con el exceso de agua, lo que reduce la presión arterial, la presión intracraneal y la presión intraocular. Un efecto secundario común de los inhibidores de la anhidrasa carbónica es la pérdida de potasio debido a esta función. Al excretar bicarbonato, la sangre se acidifica, lo que provoca una hiperventilación compensatoria con respiración profunda (respiración de Kussmaul), aumentando los niveles de oxígeno y disminuyendo los de dióxido de carbono en la sangre. ^{[ 22 ]}

En el ojo esto produce una reducción del humor acuoso . ^{[ 10 ]}

El bicarbonato ( HCO₃⁻ ) tiene _un apKₐ de 10,3 con el carbonato ( CO₃²⁻ ) , mucho más alejado del pH fisiológico ( 7,35–7,45 ), por lo que es más probable que acepte un protón que que lo done, pero también es mucho menos probable que haga cualquiera de las dos cosas, por lo que el bicarbonato será la especie principal a pH fisiológico.

_{En condiciones normales en el túbulo contorneado} proximal del riñón, la mayor parte del ácido carbónico (H₂CO₃ ) _producido intracelularmente por la acción de la anhidrasa carbónica se disocia rápidamente en la célula en bicarbonato ( HCO₃⁻ ) y un ion H⁺ (un ^protón ), como se mencionó anteriormente. El bicarbonato (HCO₃⁻ ) sale por la porción basal de la célula mediante simporte de sodio (Na⁺ ^{) y antiporte} de cloruro (Cl⁻ ⁾ y reingresa a la circulación, donde puede aceptar un protón si el pH sanguíneo disminuye, actuando así como un tampón básico débil. El H⁺ restante ^{de la producción intracelular de ácido} _carbónico (H₂CO₃ ₎ sale por la porción apical (lumen urinario) de la célula mediante antiporte de Na⁺ ^, acidificando la orina. Allí , puede unirse a otro bicarbonato ( HCO₃⁻ ) que se disoció de su H⁺ ^en la luz del espacio urinario solo después de salir de las células renales contorneadas proximales/glomérulo como ácido carbónico (H₂CO₃ ) _{, ya} que el bicarbonato ( HCO₃⁻ ) en sí mismo no puede difundir a través de la membrana celular en su estado polar. Esto repondrá el ácido carbónico (H₂CO₃ ) _{para que} luego pueda ser reabsorbido por la célula como sí mismo o como CO₂ _y H₂O ₍ producidos a través de una anhidrasa carbónica luminal). Como resultado de todo este proceso, hay un mayor balance neto de H⁺ ^{en la luz urinaria que} de bicarbonato ( HCO₃⁻ ), por lo que este espacio es más ácido que el pH fisiológico. Por lo tanto, existe una mayor probabilidad de que cualquier bicarbonato ( HCO − 3 ) que haya quedado en el lumen se difunda de nuevo hacia la célula como ácido carbónico, CO ₂ , o H ₂ O.

En resumen, en condiciones normales, el efecto neto de la anhidrasa carbónica en la luz urinaria y las células del túbulo contorneado proximal es acidificar la orina y transportar bicarbonato ( HCO₃⁻ ) al organismo. Otro efecto es la excreción de Cl⁻ ^, necesario para mantener la electroneutralidad en la luz, así como la reabsorción de Na⁺ ^en el organismo.

Thus, by disrupting this process with acetazolamide, urinary Na⁺ and bicarbonate (HCO−3) are increased, and urinary H⁺ and Cl⁻ are decreased. Inversely, serum Na⁺ and bicarbonate (HCO−3) are decreased, and serum H⁺ and Cl⁻ are increased. H₂O generally follows sodium, and so this is how the clinical diuretic effect is achieved, which reduces blood volume and thus preload on the heart to improve contractility and reduce blood pressure, or achieve other desired clinical effects of reduced blood volume such as reducing edema or intracranial pressure.^[28]

An early description of this compound (as 2-acetylamino-1,3,4-thiadiazole-5-sulfonamide) and its synthesis has been patented in 1951.^[29]

Smaller clinical trials have also shown promising results in the treatment of normal pressure hydrocephalus (NPH).^{[30][31][32][33][34]}

Acetazolamide was originally used as a diuretic but has been largely supplanted by other drugs such as furosemide. Carbonic anhydrase inhibitors are no longer the preferred method of treating intraocular pressure in cases of glaucoma but when a carbonic anhydrase inhibitor is used methazolamide is preferred, although acetazolamide is still used. Acetazolamide is also used to increase the alkalinity of urine to manage urinary calculi, but requires bicarbonate supplementation. In horses it is used as a treatment for hyperkalaemic periodic paralysis.^[35]

Acetazolamide has largely been supplanted by other drugs and therapies due to side effects such as hypokalaemia and respiratory acidosis.^[35]