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Articulo de referencia

Diferenciación celular

Diferenciación de células madre en diversos tipos de tejido animal . Distribución del recuento celular que muestra la diferenciación celular para tres tipos de células (progenit...

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Diferenciación de células madre en diversos tipos de tejido animal .
Distribución del recuento celular que muestra la diferenciación celular para tres tipos de células (progenitorasz{\displaystyle z}, osteoblasty{\displaystyle y}y condrocitoincógnita{\displaystyle x}) expuestos a estímulo pro-osteoblástico. [ 1 ]

La diferenciación celular, también conocida como especificación celular , es el proceso en el que una célula madre cambia de un tipo a uno diferenciado. [ 2 ] [ 3 ] Por lo general, la célula cambia a un tipo más especializado. La diferenciación ocurre varias veces durante el desarrollo de un organismo multicelular a medida que pasa de un cigoto simple a un sistema complejo de tejidos y tipos celulares. La diferenciación continúa en la edad adulta cuando las células madre adultas se dividen y crean células hijas completamente diferenciadas durante la reparación de tejidos y durante el recambio celular normal. Parte de la diferenciación ocurre en respuesta a la exposición a antígenos . La diferenciación cambia drásticamente el tamaño, la forma, el potencial de membrana , la actividad metabólica y la respuesta a las señales de una célula . Estos cambios se deben en gran medida a modificaciones altamente controladas en la expresión génica y son objeto de estudio de la epigenética . Con algunas excepciones, la diferenciación celular casi nunca implica un cambio en la secuencia de ADN en sí. Sin embargo, la composición metabólica se altera drásticamente [ 4 ] donde las células madre se caracterizan por metabolitos abundantes con estructuras altamente insaturadas cuyos niveles disminuyen al diferenciarse. Por lo tanto, diferentes células pueden tener características físicas muy diferentes a pesar de tener el mismo genoma .

Un tipo especializado de diferenciación, conocido como diferenciación terminal , es importante en algunos tejidos, como el sistema nervioso de los vertebrados , el músculo estriado , la epidermis y el intestino. Durante la diferenciación terminal, una célula precursora, antes capaz de dividirse, abandona definitivamente el ciclo celular, desmantela la maquinaria del ciclo celular y, a menudo, expresa una serie de genes característicos de la función final de la célula (por ejemplo, miosina y actina en una célula muscular). La diferenciación puede continuar después de la diferenciación terminal si la capacidad y las funciones de la célula experimentan cambios adicionales.

Entre las células en división, existen múltiples niveles de potencia celular , que es la capacidad de la célula para diferenciarse en otros tipos celulares. Una mayor potencia indica un mayor número de tipos celulares que se pueden derivar. Una célula que puede diferenciarse en todos los tipos celulares, incluido el tejido placentario, se conoce como totipotente . En los mamíferos, solo el cigoto y los blastómeros subsiguientes son totipotentes, mientras que en las plantas, muchas células diferenciadas pueden volverse totipotentes con técnicas de laboratorio sencillas. Una célula que puede diferenciarse en todos los tipos celulares del organismo adulto se conoce como pluripotente . Dichas células se denominan células meristemáticas en plantas superiores y células madre embrionarias en animales, aunque algunos grupos informan de la presencia de células pluripotentes adultas. La expresión inducida viralmente de cuatro factores de transcripción Oct4 , Sox2 , c-Myc y Klf4 ( factores de Yamanaka ) es suficiente para crear células pluripotentes (iPS) a partir de fibroblastos adultos . [ 5 ] Una célula multipotente es aquella que puede diferenciarse en múltiples tipos celulares diferentes, pero estrechamente relacionados. [ 6 ] Las células oligopotentes son más restringidas que las multipotentes, pero aún pueden diferenciarse en unos pocos tipos celulares estrechamente relacionados. [ 6 ] Finalmente, las células unipotentes pueden diferenciarse en un solo tipo celular, pero son capaces de autorrenovarse . [ 6 ] En citopatología , el nivel de diferenciación celular se utiliza como medida de la progresión del cáncer . El " grado " es un marcador de cuán diferenciada está una célula en un tumor. [ 7 ]

Tipos de células de mamíferos

El cuerpo de los mamíferos se compone de tres categorías básicas de células: células germinales , células somáticas y células madre . Cada una de las aproximadamente 37,2 billones (3,72 × 10¹³ ) de células de un ser humano adulto posee una o varias copias del genoma , a excepción de ciertos tipos celulares , como los glóbulos rojos , que carecen de núcleo en su estado completamente diferenciado. La mayoría de las células son diploides ; es decir, tienen dos copias de cada cromosoma . Estas células, denominadas células somáticas, constituyen la mayor parte del cuerpo humano, como las células de la piel y los músculos. Las células se diferencian para especializarse en distintas funciones. [ 8 ]

Las células germinales son cualquier línea celular que da origen a los gametos (óvulos y espermatozoides) y, por lo tanto, son continuas a través de las generaciones. Las células madre, por otro lado, tienen la capacidad de dividirse durante períodos indefinidos y de dar origen a células especializadas. Se describen mejor en el contexto del desarrollo humano normal. [ 9 ]

El desarrollo comienza cuando un espermatozoide fertiliza un óvulo y crea una sola célula con el potencial de formar un organismo completo. En las primeras horas después de la fertilización, esta célula se divide en células idénticas. En los seres humanos, aproximadamente cuatro días después de la fertilización y tras varios ciclos de división celular, estas células comienzan a especializarse, formando una esfera hueca llamada blastocisto . [ 10 ] El blastocisto tiene una capa externa de células, y dentro de esta esfera hueca se encuentra un cúmulo de células denominado masa celular interna . Las células de la masa celular interna forman prácticamente todos los tejidos del cuerpo humano. Si bien las células de la masa celular interna pueden formar prácticamente cualquier tipo de célula presente en el cuerpo humano, no pueden formar un organismo. Estas células se denominan pluripotentes . [ 11 ]

Las células madre pluripotentes se especializan aún más en células progenitoras multipotentes que luego dan origen a células funcionales. Ejemplos de células madre y progenitoras incluyen: [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

A medida que el blastómero celular se diferencia de la blástula , una célula monocapa, en las tres capas primarias de células germinales de los mamíferos ( ectodermo , mesodermo y endodermo , ordenados de distal (exterior) a proximal ( interior )) , se crea una vía guiada por moléculas de adhesión celular compuestas por cuatro aminoácidos: arginina , glicina, asparagina y serina . El ectodermo da origen a la piel y al sistema nervioso; el mesodermo, a los huesos y al tejido muscular; y el endodermo, a los órganos internos.

Desdiferenciación

Micrografía que muestra cierta desdiferenciación (en el borde izquierdo de la imagen). + Un componente diferenciado , que muestra lipoblastos y mayor vascularización (borde derecho de la imagen). + Tejido adiposo completamente diferenciado , que muestra algunos vasos sanguíneos (centro de la imagen). ( Micrografía de liposarcoma preparada con tinción de H&E ).

La desdiferenciación , o integración, es un proceso celular que se observa en las formas de vida más primitivas de los animales, como gusanos y anfibios, donde una célula diferenciada revierte a una etapa de desarrollo anterior , generalmente como parte de un proceso regenerativo . [ 18 ] [ 19 ] La desdiferenciación también ocurre en las células vegetales. [ 20 ] Además, en los cultivos celulares de laboratorio, las células pueden cambiar de forma o perder propiedades específicas, como la expresión de proteínas ; estos procesos también se denominan desdiferenciación. [ 21 ]

Algunos plantean la hipótesis de que la desdiferenciación es una aberración que probablemente da lugar a cánceres , [ 22 ] pero otros la explican como una parte natural de la respuesta inmune que se perdió en los humanos en algún punto de la evolución.

Se ha demostrado que la molécula reversina , un análogo de la purina , induce la desdiferenciación en miotubos . Estas células manifiestamente desdiferenciadas —que ahora funcionan esencialmente como células madre— podrían luego rediferenciarse en osteoblastos y adipocitos . [ 23 ]

Diagrama que muestra varios métodos utilizados para revertir las células somáticas adultas a la totipotencia o pluripotencia .

Mecanismos

Redes reguladoras de genes

Mecanismos de diferenciación celular

Cada tipo celular especializado en un organismo expresa un subconjunto de todos los genes que constituyen el genoma de esa especie . Cada tipo celular se define por su patrón particular de expresión génica regulada . La diferenciación celular es, por lo tanto, una transición de una célula de un tipo celular a otro e implica un cambio de un patrón de expresión génica a otro. La diferenciación celular durante el desarrollo puede entenderse como el resultado de una red de regulación génica . Un gen regulador y sus módulos cis-reguladores son nodos en una red de regulación génica; reciben entrada y generan salida en otras partes de la red. [ 24 ] El enfoque de biología de sistemas para la biología del desarrollo enfatiza la importancia de investigar cómo interactúan los mecanismos del desarrollo para producir patrones predecibles ( morfogénesis ). Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que puede haber una visión alternativa. Basándose en la expresión génica estocástica , la diferenciación celular es el resultado de un proceso selectivo darwiniano que ocurre entre las células. En este marco, las redes de proteínas y genes son el resultado de los procesos celulares y no su causa. [ 25 ]

Descripción general de las principales vías de transducción de señales.

Vías de señalización

La diferenciación celular suele estar controlada por la señalización celular . Muchas de las moléculas señalizadoras que transmiten información de célula a célula durante el control de la diferenciación celular se denominan factores de crecimiento . Aunque los detalles de las vías de transducción de señales específicas varían, estas vías suelen compartir los siguientes pasos generales: Un ligando producido por una célula se une a un receptor en la región extracelular de otra célula, induciendo un cambio conformacional en el receptor. La forma del dominio citoplasmático del receptor cambia y este adquiere actividad enzimática. El receptor cataliza entonces reacciones que fosforilan otras proteínas, activándolas. Una cascada de reacciones de fosforilación activa finalmente un factor de transcripción latente o una proteína del citoesqueleto, contribuyendo así al proceso de diferenciación en la célula diana. [ 26 ] Las células y los tejidos pueden variar en competencia, es decir, en su capacidad para responder a señales externas. [ 27 ]

Señalización inductiva

La inducción de señales se refiere a cascadas de eventos de señalización, durante las cuales una célula o tejido envía señales a otra célula o tejido para influir en su destino de desarrollo. [ 27 ] Yamamoto y Jeffery [ 28 ] investigaron el papel del cristalino en la formación del ojo en peces que habitan en cuevas y en la superficie, un ejemplo notable de inducción. [ 27 ] Mediante trasplantes recíprocos, Yamamoto y Jeffery [ 28 ] descubrieron que la vesícula del cristalino de los peces de superficie puede inducir el desarrollo de otras partes del ojo en peces que habitan en cuevas y en la superficie, mientras que la vesícula del cristalino de los peces que habitan en cuevas no puede. [ 27 ]

división celular asimétrica

Otros mecanismos importantes se engloban en la categoría de divisiones celulares asimétricas , divisiones que dan lugar a células hijas con destinos de desarrollo distintos. Las divisiones celulares asimétricas pueden ocurrir debido a determinantes citoplasmáticos maternos expresados ​​asimétricamente o debido a la señalización. [ 27 ] En el primer mecanismo, se crean células hijas distintas durante la citocinesis debido a una distribución desigual de moléculas reguladoras en la célula madre; el citoplasma distinto que hereda cada célula hija da como resultado un patrón de diferenciación distinto para cada una de ellas. Un ejemplo bien estudiado de formación de patrones por divisiones asimétricas es la formación del eje corporal en Drosophila . Las moléculas de ARN son un tipo importante de señal de control de la diferenciación intracelular. La base molecular y genética de las divisiones celulares asimétricas también se ha estudiado en algas verdes del género Volvox , un sistema modelo para estudiar cómo los organismos unicelulares pueden evolucionar hacia organismos multicelulares. [ 27 ] En Volvox carteri , las 16 células del hemisferio anterior de un embrión de 32 células se dividen asimétricamente, produciendo cada una una célula hija grande y una pequeña. El tamaño de la célula al final de todas las divisiones celulares determina si se convierte en una célula germinal o somática especializada. [ 27 ] [ 29 ]

Perspectivas evolutivas sobre los mecanismos

Si bien en los mecanismos celulares subyacentes a estos interruptores intervienen procesos moleculares conservados evolutivamente , en las especies animales estos son muy diferentes de los mecanismos de regulación genética bien caracterizados de las bacterias , e incluso de los de los parientes unicelulares más cercanos de los animales . [ 30 ] Específicamente, la diferenciación celular en los animales depende en gran medida de condensados ​​biomoleculares de proteínas reguladoras y secuencias de ADN potenciadoras .

Control epigenético

Dado que cada célula, independientemente de su tipo, posee el mismo genoma, la determinación del tipo celular debe ocurrir a nivel de la expresión génica. Si bien la regulación de la expresión génica puede ocurrir a través de elementos reguladores cis y trans , incluidos el promotor y los potenciadores de un gen , surge el problema de cómo se mantiene este patrón de expresión a lo largo de numerosas generaciones de división celular . [ 31 ] Resulta que los procesos epigenéticos juegan un papel crucial en la regulación de la decisión de adoptar un destino de célula madre, progenitora o madura . Esta sección se centrará principalmente en las células madre de mamíferos .

En biología de sistemas y modelado matemático de redes reguladoras de genes, se predice que la determinación del destino celular exhibirá ciertas dinámicas, como la convergencia de atractores (el atractor puede ser un punto de equilibrio, un ciclo límite o un atractor extraño ) u oscilatorias. [ 32 ]

Importancia del control epigenético

La primera pregunta que cabe plantearse es el alcance y la complejidad del papel de los procesos epigenéticos en la determinación del destino celular. Una respuesta clara a esta pregunta se puede encontrar en el artículo de 2011 de Lister R, et al. [ 33 ] sobre la programación epigenómica aberrante en células madre pluripotentes inducidas humanas . Dado que se cree que las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) imitan a las células madre embrionarias en sus propiedades pluripotentes, deberían existir pocas diferencias epigenéticas entre ellas. Para comprobar esta predicción, los autores realizaron un perfilado del genoma completo de los patrones de metilación del ADN en varias líneas celulares de células madre embrionarias humanas (ESC), iPSC y células progenitoras.

Las células adiposas femeninas , los fibroblastos pulmonares y los fibroblastos del prepucio se reprogramaron al estado pluripotente inducido con los genes OCT4 , SOX2 , KLF4 y MYC . Se compararon los patrones de metilación del ADN en ESC, iPSC y células somáticas. Lister R, et al. observaron una similitud significativa en los niveles de metilación entre las células embrionarias y las pluripotentes inducidas. Alrededor del 80% de los dinucleótidos CG en las ESC e iPSC estaban metilados, mientras que en las células somáticas solo se observó el 60% de los dinucleótidos CG. Además, las células somáticas presentaban niveles mínimos de metilación de citosina en dinucleótidos no CG, mientras que las células pluripotentes inducidas presentaban niveles de metilación similares a los de las células madre embrionarias, entre el 0,5% y el 1,5%. Por lo tanto, de acuerdo con sus respectivas actividades transcripcionales, [ 33 ] los patrones de metilación del ADN, al menos a nivel genómico, son similares entre las ESC y las iPSC.

Sin embargo, al examinar con mayor detalle los patrones de metilación, los autores descubrieron 1175 regiones de metilación diferencial del dinucleótido CG entre al menos una línea celular ES o iPS. Al comparar estas regiones de metilación diferencial con las regiones de metilación de citosina en las células somáticas originales, entre el 44 % y el 49 % de las regiones metiladas diferencialmente reflejaban los patrones de metilación de las células somáticas progenitoras respectivas, mientras que entre el 51 % y el 56 % de estas regiones eran diferentes tanto a las líneas celulares progenitoras como a las embrionarias. La diferenciación inducida in vitro de las líneas iPSC mostró la transmisión del 88 % y el 46 % de las regiones metiladas diferencialmente hipermetiladas e hipometiladas, respectivamente.

De este estudio se desprenden dos conclusiones evidentes. En primer lugar, los procesos epigenéticos están fuertemente implicados en la determinación del destino celular , como se observa en los niveles similares de metilación de citosina entre las células madre pluripotentes inducidas y las células madre embrionarias, lo que concuerda con sus respectivos patrones de transcripción . En segundo lugar, los mecanismos de reprogramación (y, por extensión, de diferenciación) son muy complejos y no se pueden replicar fácilmente, como se aprecia en el número significativo de regiones diferencialmente metiladas entre las líneas celulares ES e iPS. Una vez establecidos estos dos puntos, podemos examinar algunos de los mecanismos epigenéticos que se cree que regulan la diferenciación celular.

Mecanismos de regulación epigenética

Factores pioneros (Oct4, Sox2, Nanog)

Tres factores de transcripción, OCT4, SOX2 y NANOG —los dos primeros utilizados en la reprogramación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), junto con Klf4 y c-Myc— se expresan en altos niveles en células madre embrionarias indiferenciadas y son necesarios para el mantenimiento de su pluripotencia . [ 34 ] Se cree que lo logran mediante alteraciones en la estructura de la cromatina , como la modificación de histonas y la metilación del ADN, para restringir o permitir la transcripción de genes diana. Si bien se expresan en altos niveles, estos requieren un equilibrio preciso para mantener la pluripotencia, cuya perturbación promoverá la diferenciación hacia diferentes linajes según cómo cambien los niveles de expresión génica. Se ha demostrado que la regulación diferencial de los niveles de Oct-4 y SOX2 precede a la selección del destino de la capa germinal. [ 35 ] Los niveles aumentados de Oct4 y los niveles disminuidos de Sox2 promueven un destino mesendodérmico , con Oct4 suprimiendo activamente los genes asociados con un destino ectodérmico neural. De manera similar, el aumento de los niveles de Sox2 y la disminución de los niveles de Oct4 promueven la diferenciación hacia un destino ectodérmico neural, mientras que Sox2 inhibe la diferenciación hacia un destino mesendodérmico. Independientemente del linaje al que se diferencien las células, se ha identificado la supresión de NANOG como un requisito previo necesario para la diferenciación. [ 35 ]

Complejo represor de Polycomb (PRC2)

En el ámbito del silenciamiento génico , el complejo represor Polycomb 2 , una de las dos clases de la familia de proteínas del grupo Polycomb (PcG), cataliza la di- y trimetilación de la lisina 27 de la histona H3 (H3K27me2/me3). [ 34 ] [ 36 ] [ 37 ] Al unirse al nucleosoma marcado con H3K27me2/3, PRC1 (también un complejo de proteínas de la familia PcG) cataliza la monoubiquitinilación de la histona H2A en la lisina 119 (H2AK119Ub1), bloqueando la actividad de la ARN polimerasa II y resultando en la supresión transcripcional. [ 34 ] Las células ES con deleción de PcG no se diferencian eficientemente en las tres capas germinales, y la deleción de los genes PRC1 y PRC2 conduce a una mayor expresión de genes afiliados al linaje y a una diferenciación no programada. [ 34 ] Presumiblemente, los complejos PcG son responsables de reprimir transcripcionalmente los genes que promueven la diferenciación y el desarrollo.

Proteínas del grupo Trithorax (TrxG)

Alternativamente, al recibir señales de diferenciación, las proteínas PcG son reclutadas a los promotores de factores de transcripción de pluripotencia. Las células ES deficientes en PcG pueden comenzar la diferenciación, pero no pueden mantener el fenotipo diferenciado. [ 34 ] Simultáneamente, los genes que promueven la diferenciación y el desarrollo son activados por los reguladores de la cromatina del grupo Trithorax (TrxG) y pierden su represión. [ 34 ] [ 37 ] Las proteínas TrxG son reclutadas en regiones de alta actividad transcripcional, donde catalizan la trimetilación de la lisina 4 de la histona H3 ( H3K4me3 ) y promueven la activación génica a través de la acetilación de histonas. [ 37 ] Los complejos PcG y TrxG participan en competencia directa y se cree que son funcionalmente antagónicos, creando en los loci que promueven la diferenciación y el desarrollo lo que se denomina un "dominio bivalente" y haciendo que estos genes sean sensibles a la inducción o represión rápida. [ 38 ]

metilación del ADN

La regulación de la expresión génica se logra además mediante la metilación del ADN, en la que la metilación de los residuos de citosina en los dinucleótidos CpG, mediada por la ADN metiltransferasa, mantiene la represión hereditaria al controlar la accesibilidad del ADN. [ 38 ] La mayoría de los sitios CpG en las células madre embrionarias no están metilados y parecen estar asociados con nucleosomas portadores de H3K4me3. [ 34 ] Tras la diferenciación, un pequeño número de genes, incluidos OCT4 y NANOG, [ 38 ] se metilan y sus promotores se reprimen para evitar su posterior expresión. De manera consistente, las células madre embrionarias deficientes en metilación del ADN entran rápidamente en apoptosis tras la diferenciación in vitro. [ 34 ]

Posicionamiento de los nucleosomas

Si bien la secuencia de ADN de la mayoría de las células de un organismo es la misma, los patrones de unión de los factores de transcripción y los patrones de expresión génica correspondientes son diferentes. En gran medida, las diferencias en la unión de los factores de transcripción están determinadas por la accesibilidad de la cromatina a sus sitios de unión mediante la modificación de histonas y/o factores pioneros . En particular, es importante saber si un nucleosoma cubre o no un sitio de unión genómico determinado. Esto se puede determinar mediante un ensayo de inmunoprecipitación de cromatina . [ 39 ]

Acetilación y metilación de histonas

Las interacciones ADN-nucleosoma se caracterizan por dos estados: o bien fuertemente unidas a los nucleosomas e inactivas transcripcionalmente, denominadas heterocromatina , o bien débilmente unidas y generalmente, aunque no siempre, activas transcripcionalmente, denominadas eucromatina . Los procesos epigenéticos de metilación y acetilación de histonas, y sus inversos, desmetilación y desacetilación, explican principalmente estos cambios. Los efectos de la acetilación y la desacetilación son más predecibles. Un grupo acetilo se añade o se elimina de los residuos de lisina con carga positiva en las histonas mediante enzimas llamadas histona acetiltransferasas o histona desacetilasas , respectivamente. El grupo acetilo impide la asociación de la lisina con la cadena principal del ADN, que tiene carga negativa. La metilación no es tan directa, ya que ni la metilación ni la desmetilación se correlacionan consistentemente con la activación o la represión génica. Sin embargo, se ha demostrado repetidamente que ciertas metilaciones activan o reprimen genes. La trimetilación de la lisina 4 en la histona 3 (H3K4Me3) está asociada con la activación génica, mientras que la trimetilación de la lisina 27 en la histona 3 reprime los genes. [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]

En las células madre

Durante la diferenciación, las células madre cambian sus perfiles de expresión génica. Estudios recientes han implicado un papel para el posicionamiento de los nucleosomas y las modificaciones de las histonas durante este proceso. [ 43 ] Hay dos componentes de este proceso: la desactivación de la expresión de los genes de las células madre embrionarias (ESC) y la activación de los genes del destino celular. Se cree que la lisina específica desmetilasa 1 ( KDM1A ) impide el uso de las regiones potenciadoras de los genes de pluripotencia, inhibiendo así su transcripción. [ 44 ] Interactúa con el complejo Mi-2/NuRD (remodelación de nucleosomas y desacetilasa de histonas), [ 44 ] dando un ejemplo donde la metilación y la acetilación no son procesos discretos y mutuamente excluyentes, sino entrelazados.

Función de la señalización en el control epigenético

Una pregunta final que cabe plantearse se refiere al papel de la señalización celular en la influencia de los procesos epigenéticos que rigen la diferenciación. Dicho papel debería existir, ya que sería razonable pensar que la señalización extrínseca puede conducir a la remodelación epigenética, al igual que puede conducir a cambios en la expresión génica a través de la activación o represión de diferentes factores de transcripción. Se dispone de pocos datos directos sobre las señales específicas que influyen en el epigenoma , y ​​la mayor parte del conocimiento actual sobre el tema consiste en especulaciones sobre posibles reguladores candidatos de la remodelación epigenética. [ 45 ] Primero discutiremos varios candidatos principales que se cree que están involucrados en la inducción y el mantenimiento tanto de las células madre embrionarias como de su progenie diferenciada, y luego pasaremos a un ejemplo de vías de señalización específicas en las que existe evidencia más directa de su papel en el cambio epigenético.

El primer candidato principal es la vía de señalización Wnt . Esta vía está involucrada en todas las etapas de la diferenciación, y el ligando Wnt3a puede sustituir la sobreexpresión de c-Myc en la generación de células madre pluripotentes inducidas. [ 45 ] Por otro lado, la alteración de la β-catenina , un componente de la vía de señalización Wnt, conduce a una disminución de la proliferación de progenitores neuronales.

Los factores de crecimiento constituyen el segundo grupo principal de candidatos a reguladores epigenéticos de la diferenciación celular. Estos morfógenos son cruciales para el desarrollo e incluyen proteínas morfogenéticas óseas , factores de crecimiento transformantes (TGF) y factores de crecimiento de fibroblastos (FGF). Se ha demostrado que los TGF y los FGF mantienen la expresión de OCT4, SOX2 y NANOG mediante la señalización descendente a las proteínas Smad . [ 45 ] La disminución de los factores de crecimiento promueve la diferenciación de las células madre embrionarias (ESC), mientras que los genes con cromatina bivalente pueden volverse más restrictivos o permisivos en su transcripción. [ 45 ]

Several other signaling pathways are also considered to be primary candidates. Cytokine leukemia inhibitory factors are associated with the maintenance of mouse ESCs in an undifferentiated state. This is achieved through its activation of the Jak-STAT3 pathway, which has been shown to be necessary and sufficient towards maintaining mouse ESC pluripotency.[46]Retinoic acid can induce differentiation of human and mouse ESCs,[45] and Notch signaling is involved in the proliferation and self-renewal of stem cells. Finally, Sonic hedgehog, in addition to its role as a morphogen, promotes embryonic stem cell differentiation and the self-renewal of somatic stem cells.[45]

The problem, of course, is that the candidacy of these signaling pathways was inferred primarily on the basis of their role in development and cellular differentiation. While epigenetic regulation is necessary for driving cellular differentiation, they are certainly not sufficient for this process. Direct modulation of gene expression through modification of transcription factors plays a key role that must be distinguished from heritable epigenetic changes that can persist even in the absence of the original environmental signals. Only a few examples of signaling pathways leading to epigenetic changes that alter cell fate currently exist, and we will focus on one of them.

Expression of Shh (Sonic hedgehog) upregulates the production of BMI1, a component of the PcG complex that recognizes H3K27me3. This occurs in a Gli-dependent manner, as Gli1 and Gli2 are downstream effectors of the Hedgehog signaling pathway. In culture, Bmi1 mediates the Hedgehog pathway's ability to promote human mammary stem cell self-renewal.[47] In both humans and mice, researchers showed Bmi1 to be highly expressed in proliferating immature cerebellar granule cell precursors. When Bmi1 was knocked out in mice, impaired cerebellar development resulted, leading to significant reductions in postnatal brain mass along with abnormalities in motor control and behavior.[48] A separate study showed a significant decrease in neural stem cell proliferation along with increased astrocyte proliferation in Bmi null mice.[49]

Un modelo alternativo de diferenciación celular durante la embriogénesis postula que la información posicional se basa en la señalización mecánica del citoesqueleto mediante ondas de diferenciación embrionaria . Esta señal mecánica se transduce epigenéticamente a través de sistemas de transducción de señales (de los cuales forman parte moléculas específicas como Wnt) para dar lugar a una expresión génica diferencial.

En resumen, el papel de la señalización en el control epigenético del destino celular en mamíferos es en gran medida desconocido, pero existen ejemplos claros que indican la probable existencia de otros mecanismos similares.

Efecto de la elasticidad de la matriz

Para cumplir con el propósito de regenerar una variedad de tejidos, se sabe que las células madre adultas migran desde sus nichos, se adhieren a nuevas matrices extracelulares (MEC) y se diferencian. La ductilidad de estos microambientes es única para cada tipo de tejido. La MEC que rodea los tejidos cerebrales, musculares y óseos varía de blanda a rígida. La transducción de las células madre en estos tipos celulares no está dirigida únicamente por señales de quimiocinas y señalización célula a célula. La elasticidad del microambiente también puede afectar la diferenciación de las células madre mesenquimales (CMM, que se originan en la médula ósea). Cuando las CMM se colocan en sustratos de la misma rigidez que la MEC cerebral, muscular y ósea, las CMM adquieren propiedades de esos tipos celulares respectivos. [ 50 ] La detección de la matriz requiere que la célula tire contra la matriz en las adhesiones focales, lo que activa un mecanotransductor celular para generar una señal que le informe qué fuerza se necesita para deformar la matriz. Para determinar los actores clave en la especificación de linaje impulsada por la elasticidad de la matriz en MSC, se imitaron diferentes microambientes de matriz. A partir de estos experimentos, se concluyó que las adhesiones focales de las MSC eran el mecanotransductor celular que detecta las diferencias de elasticidad de la matriz. Las isoformas de miosina IIa-c no muscular generan las fuerzas en la célula que conducen a la señalización de marcadores de compromiso temprano. La miosina IIa no muscular genera la fuerza mínima, aumentando a la miosina IIc no muscular. También hay factores en la célula que inhiben la miosina II no muscular, como la blebbistatina . Esto hace que la célula sea efectivamente ciega a la matriz circundante. [ 50 ] Los investigadores han logrado cierto éxito en la inducción de propiedades similares a las de las células madre en células HEK 239 al proporcionar una matriz blanda sin el uso de factores de difusión. [ 51 ] Las propiedades de las células madre parecen estar vinculadas a la tensión en la red de actina de las células. Un mecanismo identificado para la diferenciación inducida por la matriz son las proteínas inducidas por tensión, que remodelan la cromatina en respuesta al estiramiento mecánico. [ 52 ] La vía RhoA también está implicada en este proceso. [ 53 ]

Historia evolutiva

Un protista holozoico de mil millones de años de antigüedad , Bicellum brasieri , con dos tipos de células, muestra que la evolución de la multicelularidad diferenciada , posiblemente pero no necesariamente de los linajes animales, ocurrió hace al menos mil millones de años y posiblemente principalmente en lagos de agua dulce en lugar del océano. [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Kryven I, Röblitz S, Schütte C (octubre de 2015). "Solución de la ecuación maestra química mediante aproximación de funciones de base radial con seguimiento de interfaz" . BMC Systems Biology . 9 (1): 67. doi : 10.1186/s12918-015-0210-y . PMC 4599742. PMID 26449665 .  Icono de acceso abierto
  2. ↑ Slack JM (2013). Biología del desarrollo esencial . Oxford: Wiley-Blackwell. ISBN 978-0-470-92351-1.
  3. ↑ Slack JM (mayo de 2007). "Metaplasia y transdiferenciación: de la biología pura a la clínica". Nature Reviews. Biología Celular Molecular . 8 (5): 369– 378. doi : 10.1038/nrm2146 . PMID 17377526. S2CID 3353748 .  
  4. ↑ Yanes O, Clark J, Wong DM, Patti GJ, Sánchez-Ruiz A, Benton HP, et al. (junio de 2010). "La oxidación metabólica regula la diferenciación de células madre embrionarias" . Nature Chemical Biology . 6 (6): 411– 417. doi : 10.1038/nchembio.364 . PMC 2873061. PMID 20436487 .   
  5. ↑ Takahashi K, Yamanaka S (agosto de 2006). "Inducción de células madre pluripotentes a partir de cultivos de fibroblastos embrionarios y adultos de ratón mediante factores definidos". Cell . 126 ( 4): 663– 676. doi : 10.1016/j.cell.2006.07.024 . hdl : 2433/159777 . PMID 16904174. S2CID 1565219 .  
  6. 1 2 3 Schöler HR (2007). "El potencial de las células madre: un inventario". En Knoepffler N, Schipanski D, Sorgner SL (eds.). Biotecnología humana como desafío social . Ashgate Publishing. pág. 28. ISBN  978-0-7546-5755-2.
  7. ↑ "Diccionario de términos oncológicos del NCI" . Instituto Nacional del Cáncer . Consultado el 1 de noviembre de 2013 .
  8. ↑ Lodish H (2000). Biología celular molecular (4.ª ed.). Nueva York: WH Freeman. Sección 14.2. ISBN  978-0-7167-3136-8.
  9. ^ Zakrzewski W, Dobrzyński M, Szymonowicz M, Rybak Z (febrero de 2019). "Células madre: pasado, presente y futuro" . Investigación y terapia con células madre . 10 (1): 68. doi : 10.1186/s13287-019-1165-5 . PMC 6390367 . PMID 30808416 .  
  10. ↑ Kumar R (2008). Libro de texto de embriología humana . IK International Publishing House. pág. 22. ISBN  978-81-906757-1-0.
  11. ↑ Binder MD, Hirokawa N, Windhorst U (2009). Enciclopedia de Neurociencia . Springer. ISBN 978-3-540-23735-8.
  12. ^ Tesche LJ, Gerber DA (octubre de 2009). "Células madre y progenitoras derivadas de tejidos" . Células Madre Internacional . 2010 824876.doi : 10.4061 /2010/824876 . PMC 2963308 . PMID 21048854 .  
  13. ↑ Kriegstein A, Alvarez-Buylla A (21 de julio de 2009). "La naturaleza glial de las células madre neurales embrionarias y adultas" . Annual Review of Neuroscience . 32 : 149–184 . doi : 10.1146/annurev.neuro.051508.135600 . PMC 3086722. PMID 19555289 .  
  14. ↑ Morgan JE, Partridge TA (agosto de 2003). "Células satélite musculares". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 35 (8): 1151– 1156. doi : 10.1016/s1357-2725(03)00042-6 . PMID 12757751 . 
  15. ↑ Rakic ​​P (octubre de 2009). "Evolución de la neocorteza: una perspectiva desde la biología del desarrollo" . Nature Reviews. Neuroscience . 10 (10): 724– 735. doi : 10.1038/nrn2719 . PMC 2913577. PMID 19763105 .  
  16. ↑ Lui JH, Hansen DV, Kriegstein AR (julio de 2011). " Desarrollo y evolución del neocórtex humano" . Cell . 146 (1): 18–36 . doi : 10.1016/j.cell.2011.06.030 . PMC 3610574. PMID 21729779 .  
  17. ↑ Rash BG, Ackman JB, Rakic ​​P (febrero de 2016). "La actividad radial bidireccional de Ca(2+) regula la neurogénesis y la migración durante la formación temprana de la columna cortical" . Science Advances . 2 (2) e1501733. Bibcode : 2016SciA....2E1733R . doi : 10.1126/sciadv.1501733 . PMC 4771444. PMID 26933693 .  
  18. ↑ Stocum DL (2004). "Regeneración de anfibios y células madre". Regeneración: células madre y más allá . Temas actuales en microbiología e inmunología. Vol. 280. págs. 1–70 . doi : 10.1007/978-3-642-18846-6_1 . ISBN   978-3-540-02238-1. PMID 14594207 . 
  19. ↑ Casimir CM, Gates PB, Patient RK, Brockes JP (diciembre de 1988). "Evidencia de desdiferenciación y metaplasia en la regeneración de extremidades de anfibios a partir de la herencia de la metilación del ADN". Development . 104 (4): 657– 668. doi : 10.1242/dev.104.4.657 . PMID 3268408 . 
  20. ↑ Giles KL (1971). "Desdiferenciación y regeneración en briofitas: una revisión selectiva" . New Zealand Journal of Botany . 9 (4): 689– 94. Bibcode : 1971NZJB....9..689G . doi : 10.1080/0028825x.1971.10430231 . Archivado del original el 4 de diciembre de 2008. Consultado el 1 de enero de 2008 .
  21. ↑Schnabel M, Marlovits S, Eckhoff G, Fichtel I, Gotzen L, Vécsei V, et al. (January 2002). "Dedifferentiation-associated changes in morphology and gene expression in primary human articular chondrocytes in cell culture". Osteoarthritis and Cartilage. 10 (1): 62–70. doi:10.1053/joca.2001.0482. PMID 11795984.
  22. ↑Sell S (December 1993). "Cellular origin of cancer: dedifferentiation or stem cell maturation arrest?". Environmental Health Perspectives. 101 (Suppl 5): 15–26. doi:10.2307/3431838. JSTOR 3431838. PMC 1519468. PMID 7516873.
  23. ↑Tsonis PA (April 2004). "Stem cells from differentiated cells". Molecular Interventions. 4 (2): 81–83. doi:10.1124/mi.4.2.4. PMID 15087480. Archived from the original on 2016-05-23. Retrieved 2010-12-26.
  24. ↑Ben-Tabou de-Leon S, Davidson EH (2007). "Gene regulation: gene control network in development". Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure. 36 (191): 191–212. doi:10.1146/annurev.biophys.35.040405.102002. PMID 17291181.
  25. ↑Capp JP, Laforge B (23 July 2020). "A Darwinian and Physical Look at Stem Cell Biology Helps Understanding the Role of Stochasticity in Development". Frontiers in Cell and Developmental Biology. 8: 659. doi:10.3389/fcell.2020.00659. PMC 7391792. PMID 32793600.
  26. ↑Knisely K, Gilbert SF (2009). Developmental Biology (8th ed.). Sunderland, Mass: Sinauer Associates. p. 147. ISBN 978-0-87893-371-6.
  27. 1 2 3 4 5 6 7 Rudel y Sommer; La evolución de los mecanismos de desarrollo. Biología del desarrollo 264, 15-37, 2003 Rudel D, Sommer RJ (diciembre de 2003). "La evolución de los mecanismos de desarrollo" . Biología del desarrollo . 264 (1): 15– 37. doi : 10.1016/S0012-1606(03)00353-1 . PMID 14623229 . 
  28. 1 2 Yamamoto Y y WR Jeffery; Papel central del cristalino en la degeneración ocular de los peces de cueva. Science 289 (5479), 631-633, 2000 Yamamoto Y, Jeffery WR (julio de 2000). "Papel central del cristalino en la degeneración ocular de los peces de cueva". Science . 289 (5479): 631– 633. Bibcode : 2000Sci...289..631Y . doi : 10.1126/science.289.5479.631 . PMID 10915628 . 
  29. ↑ Kirk MM, A Ransick, SE Mcrae, DL Kirk; La relación entre el tamaño celular y el destino celular en Volvox carteri . Journal of Cell Biology 123, 191-208, 1993 Kirk MM, Ransick A, McRae SE, Kirk DL (octubre de 1993). "La relación entre el tamaño celular y el destino celular en Volvox carteri" . The Journal of Cell Biology . 123 (1): 191– 208. doi : 10.1083 / jcb.123.1.191 . PMC 2119814. PMID 8408198 .  
  30. ↑ Newman SA (enero de 2020). "Diferenciación celular: ¿Qué hemos aprendido en 50 años?" . Journal of Theoretical Biology . 485 110031. arXiv : 1907.09551 . Bibcode : 2020JThBi.48510031N . doi : 10.1016/j.jtbi.2019.110031 . PMID 31568790 . 
  31. ↑ Madrigal P, Deng S, Feng Y, Militi S, Goh KJ, Nibhani R, et al. (enero de 2023). " Regulaciones epigenéticas y transcripcionales preparan el destino celular antes de la división durante la diferenciación de células madre pluripotentes humanas" . Nature Communications . 14 (1): 405. Bibcode : 2023NatCo..14..405M . doi : 10.1038/s41467-023-36116-9 . PMC 9876972. PMID 36697417 .   
  32. ↑Rabajante JF, Babierra AL (March 2015). "Branching and oscillations in the epigenetic landscape of cell-fate determination". Progress in Biophysics and Molecular Biology. 117 (2–3): 240–249. doi:10.1016/j.pbiomolbio.2015.01.006. PMID 25641423. S2CID 2579314.
  33. 12Lister R, Pelizzola M, Kida YS, Hawkins RD, Nery JR, Hon G, et al. (March 2011). "Hotspots of aberrant epigenomic reprogramming in human induced pluripotent stem cells". Nature. 471 (7336): 68–73. Bibcode:2011Natur.471...68L. doi:10.1038/nature09798. PMC 3100360. PMID 21289626.
  34. 12345678Christophersen NS, Helin K (October 2010). "Epigenetic control of embryonic stem cell fate". The Journal of Experimental Medicine. 207 (11): 2287–2295. doi:10.1084/jem.20101438. PMC 2964577. PMID 20975044.
  35. 12Thomson M, Liu SJ, Zou LN, Smith Z, Meissner A, Ramanathan S (June 2011). "Pluripotency factors in embryonic stem cells regulate differentiation into germ layers". Cell. 145 (6): 875–889. doi:10.1016/j.cell.2011.05.017. PMC 5603300. PMID 21663792.
  36. ↑Zhu J, Adli M, Zou JY, Verstappen G, Coyne M, Zhang X, et al. (January 2013). "Genome-wide chromatin state transitions associated with developmental and environmental cues". Cell. 152 (3): 642–654. doi:10.1016/j.cell.2012.12.033. PMC 3563935. PMID 23333102.
  37. 1 2 3 Guenther MG, Young RA (julio de 2010). "Transcripción. Transcripción represiva" . Science . 329 (5988): 150– 151. Bibcode : 2010Sci...329..150G . doi : 10.1126/science.1193995 . PMC 3006433. PMID 20616255 .  
  38. 1 2 3 Meissner A (octubre de 2010). "Modificaciones epigenéticas en células pluripotentes y diferenciadas". Nature Biotechnology . 28 (10): 1079– 1088. doi : 10.1038/nbt.1684 . PMID 20944600 . S2CID 205274850 .  
  39. ↑ "Inmunoprecipitación de cromatina" . www.bio.brandeis.edu . Archivado del original el 25/11/2017 . Consultado el 26/12/2016 .
  40. ↑ Krogan NJ, Dover J, Wood A, Schneider J, Heidt J, Boateng MA, et al. (marzo de 2003). "El complejo Paf1 es necesario para la metilación de la histona H3 por COMPASS y Dot1p: vinculando la elongación transcripcional con la metilación de histonas" . Molecular Cell . 11 (3): 721–729 . doi : 10.1016/S1097-2765(03)00091-1 . PMID 12667454 .  
  41. ↑ Ng HH, Robert F, Young RA, Struhl K (marzo de 2003). "El reclutamiento dirigido de la histona metilasa Set1 por la Pol II en elongación proporciona una marca localizada y memoria de la actividad transcripcional reciente" . Molecular Cell . 11 (3): 709–719 . doi : 10.1016/S1097-2765(03)00092-3 . PMID 12667453 . 
  42. ↑ Bernstein BE, Kamal M, Lindblad-Toh K, Bekiranov S, Bailey DK, Huebert DJ, et al. (enero de 2005). " Mapas genómicos y análisis comparativo de modificaciones de histonas en humanos y ratones" . Cell . 120 (2): 169– 181. doi : 10.1016/j.cell.2005.01.001 . PMID 15680324. S2CID 7193829 .   
  43. ↑ Teif VB, Vainshtein Y, Caudron-Herger M, Mallm JP, Marth C, Höfer T, et al. (noviembre de 2012). "Posicionamiento de nucleosomas en todo el genoma durante el desarrollo de células madre embrionarias". Nature Structural & Molecular Biology . 19 (11): 1185– 1192. doi : 10.1038/nsmb.2419 . PMID 23085715. S2CID 34509771 .   
  44. 1 2 Whyte WA, Bilodeau S, Orlando DA, Hoke HA, Frampton GM, Foster CT, et al. (febrero de 2012). " Desactivación del potenciador por LSD1 durante la diferenciación de células madre embrionarias" . Nature . 482 (7384): 221– 225. Bibcode : 2012Natur.482..221W . doi : 10.1038/nature10805 . PMC 4144424. PMID 22297846 .   
  45. 1 2 3 4 5 6 Mohammad HP, Baylin SB (octubre de 2010). "Vinculando la señalización celular y la maquinaria epigenética". Nature Biotechnology . 28 (10): 1033– 1038. doi : 10.1038/nbt1010-1033 . PMID 20944593 . S2CID 6911946 .  
  46. ↑ Niwa H, Burdon T, Chambers I, Smith A (julio de 1998). "La autorrenovación de las células madre embrionarias pluripotentes está mediada por la activación de STAT3" . Genes & Development . 12 (13): 2048–2060 . doi : 10.1101/gad.12.13.2048 . PMC 316954. PMID 9649508 .  
  47. ↑ Liu S, Dontu G, Mantle ID, Patel S, Ahn NS, Jackson KW, et al. (junio de 2006). " La señalización Hedgehog y Bmi-1 regulan la autorrenovación de células madre mamarias humanas normales y malignas" . Cancer Research . 66 (12): 6063– 6071. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-0054 . PMC 4386278. PMID 16778178 .   
  48. ↑ Leung C, Lingbeek M, Shakhova O, Liu J, Tanger E, Saremaslani P, et al. (marzo de 2004). "Bmi1 es esencial para el desarrollo cerebeloso y se sobreexpresa en meduloblastomas humanos". Nature . 428 ( 6980): 337– 341. Bibcode : 2004Natur.428..337L . doi : 10.1038/nature02385 . PMID 15029199. S2CID 29965488 .   
  49. ↑ Zencak D, Lingbeek M, Kostic C, Tekaya M, Tanger E, Hornfeld D, et al. (junio de 2005). "La pérdida de Bmi1 produce un aumento en las células astrogliales y una disminución en la población y proliferación de células madre neurales" . The Journal of Neuroscience . 25 (24): 5774– 5783. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3452-04.2005 . PMC 6724881. PMID 15958744 .   
  50. 1 2 Engler AJ, Sen S, Sweeney HL, Discher DE (agosto de 2006). "La elasticidad de la matriz dirige la especificación del linaje de células madre" . Cell . 126 ( 4): 677– 689. doi : 10.1016/j.cell.2006.06.044 . PMID 16923388. S2CID 16109483 .  
  51. ↑ Guo J, Wang Y, Sachs F , Meng F (diciembre de 2014). "Estrés de actina en la reprogramación celular" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (49): E5252– E5261. Bibcode : 2014PNAS..111E5252G . doi : 10.1073/pnas.1411683111 . PMC 4267376. PMID 25422450 .  
  52. ↑ Guilak F, Cohen DM, Estes BT, Gimble JM, Liedtke W, Chen CS (julio de 2009). "Control del destino de las células madre mediante interacciones físicas con la matriz extracelular" . Cell Stem Cell . 5 (1): 17– 26. doi : 10.1016/j.stem.2009.06.016 . PMC 2768283. PMID 19570510 .  
  53. ↑Vining KH, Mooney DJ (December 2017). "Mechanical forces direct stem cell behaviour in development and regeneration". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 18 (12): 728–742. doi:10.1038/nrm.2017.108. PMC 5803560. PMID 29115301.
  54. ↑"Billion-year-old fossil reveals missing link in the evolution of animals". phys.org. Retrieved 9 May 2021.
  55. ↑"Billion-year-old fossil found preserved in Torridon rocks". BBC News. 2021-04-29. Retrieved 22 May 2021.
  56. ↑Strother PK, Brasier MD, Wacey D, Timpe L, Saunders M, Wellman CH (June 2021). "A possible billion-year-old holozoan with differentiated multicellularity". Current Biology. 31 (12): 2658–2665.e2. Bibcode:2021CBio...31E2658S. doi:10.1016/j.cub.2021.03.051. PMID 33852871. Available under CC BY 4.0.
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