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Polimorfo evanescente

Agujas de dos polimorfos diferentes de ácido metanílico tomadas bajo un microscopio con un aumento de 20×. La figura (a) muestra la Forma II y la (b) muestra la Forma III; la Fo...

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Fotografías etiquetadas que muestran la diferente estructura cristalina de dos polimorfos distintos.
Agujas de dos polimorfos diferentes de ácido metanílico tomadas bajo un microscopio con un aumento de 20×. La figura (a) muestra la Forma II y la (b) muestra la Forma III; la Forma I no pudo ser reproducida por los investigadores, un caso de polimorfo que desaparece. [ 1 ]

En ciencia de materiales , un polimorfo evanescente es una forma de una estructura cristalina (un morfo ) que de repente deja de producirse y se transforma en una estructura cristalina diferente con la misma composición química (un polimorfo ) durante la nucleación . [ 2 ] [ 3 ] A veces, la transformación resultante es extremadamente difícil o impracticable de revertir, porque el nuevo polimorfo puede ser más estable . Es decir, son formas metaestables que han sido reemplazadas por formas más estables. [ 3 ] [ 4 ]

Se hipotetiza que el contacto con un único cristal semilla microscópico del nuevo polimorfo puede ser suficiente para iniciar una reacción en cadena que cause la transformación de una masa de material mucho mayor. [ 5 ] La contaminación generalizada con dichos cristales semilla microscópicos puede llevar a la impresión de que el polimorfo original ha "desaparecido". En algunos casos, como la progesterona y el clorhidrato de paroxetina , la desaparición se extendió gradualmente por todo el mundo, y se sospecha que se debe a que la atmósfera terrestre se ha impregnado con el tiempo de diminutos cristales semilla. Se cree que semillas tan pequeñas como unos pocos millones de moléculas (aproximadamente10 −15  gramos ) son suficientes para convertir un morfo en otro, lo que hace que la desaparición no deseada de los morfos sea particularmente difícil de prevenir. [ 3 ] Se plantea la hipótesis de que la "siembra no intencional" también puede ser responsable de un fenómeno relacionado, donde un compuesto previamente difícil de cristalizar se vuelve más fácil de cristalizar con el tiempo. [ 5 ]

Aunque pueda parecer que un polimorfo supuestamente evanescente ya no se puede producir, se cree que, en principio, siempre es posible reconstruir el polimorfo original en un laboratorio que no haya sido contaminado por el nuevo morfo. Esto se demostró en el caso de la ranitidina . Sin embargo, hacerlo suele ser poco práctico o antieconómico. En algunos casos, el morfo original puede reconstruirse mediante una vía diferente con una cinética química distinta , como en el caso de la progesterona . [ 3 ]

Esto preocupa a la industria farmacéutica , donde la desaparición de polimorfos puede arruinar la eficacia de sus productos e imposibilitar la fabricación del producto original en caso de contaminación. Se han dado casos en los que un laboratorio que intentó reproducir cristales de una estructura particular, en lugar de la original, obtuvo una nueva estructura cristalina. [ 6 ] El fármaco paroxetina fue objeto de una demanda relacionada con un par de polimorfos de este tipo, y varios medicamentos que salvan vidas, como el ritonavir , han sido retirados del mercado debido a polimorfismos inesperados. [ 7 ]

Termodinámica

El polimorfo inicial se encuentra en un estado metaestable (1), que requiere superar un umbral de energía (2) para transformarse en un polimorfo más estable con un enlace más fuerte (3). Una vez que (3) existe en una solución durante la nucleación, el cristal resultante adoptará la forma del polimorfo más estable, lo que hace que (1) sea prácticamente imposible de producir en un entorno de laboratorio típico.

La regla de las fases de Gibbs establece que, bajo la mayoría de las condiciones termodinámicas (temperatura, presión, potencial químico y otras propiedades termodinámicas intensivas constantes ), para cada especie química , solo una fase es termodinámicamente estable (es decir, tiene la menor energía libre de Gibbs por volumen), excepto en ciertos límites, como la coexistencia de hielo y agua justo en el punto de congelación. En particular, dado que cada morfo cristalino es una fase de la materia, esto implica que, en circunstancias normales, solo existe un único morfo cristalino en equilibrio termodinámico . Sin embargo, algunas fases pueden ser cinéticamente estables, aunque no energéticamente.

Los polimorfos evanescentes se producen cuando existen dos morfos de una sustancia, y uno de ellos tiene menor energía libre de Gibbs , pero su formación es cinéticamente más lenta. Por lo tanto, cuando se forma el cristal por primera vez, el morfo cinéticamente más rápido aparece primero. Finalmente, por accidente o catálisis , aparece el otro morfo, que puede servir como cristal semilla. [ 8 ] [ 9 ] Dicho de forma más abstracta, los polimorfos evanescentes son morfos que son cinéticamente estables pero no termodinámicamente estables. [ 3 ]

Energía libre de Gibbs de cristalización.

En detalle, consideremos la teoría clásica de nucleación de la cristalización del agua en hielo. Cuando el agua líquida se mantiene justo por debajo del punto de congelación, el cambio relativo en la energía libre de Gibbs para una esfera de hielo (en relación con una cantidad equivalente en agua) con radior{\displaystyle r}esΔGRAMO=4π3V0r3+4πA0r2,{\displaystyle \Delta G={\frac {4\pi }{3}}V_{0}r^{3}+4\pi A_{0}r^{2},}dóndeV0{\displaystyle V_{0}}es el cambio en la energía libre por volumen, yA0{\displaystyle A_{0}}es el cambio en la energía libre por área de superficie (la energía interfacial o tensión superficial ). El términoA0{\displaystyle A_{0}}suele ser positivo, ya que existe una penalización energética en el límite entre dos fases diferentes de la materia. Sin embargo, a medida que el agua pasa de estar por encima a estar por debajo del punto de congelación,V0{\displaystyle V_{0}}cambia de positivo a negativo.

El radio crítico,rdorit{\displaystyle r_{crit}}, satisfaceddrΔGRAMO|r=rdorit=0{\displaystyle {\frac {d}{dr}}\Delta G{\Bigg |}_{r=r_{crit}}=0}. Una bola de hielo conr<rdorit{\displaystyle r<r_{crit}}tiende a encogerse, pero una bola de hielo conr>rdorit{\displaystyle r>r_{crit}}tiende a crecer. Un agua líquida perfectamente homogénea por debajo del punto de congelación puede, por lo tanto, permanecer indefinidamente líquida, hasta que aparezca un único cristal semilla de hielo conr>rdorit{\displaystyle r>r_{crit}}, después de lo cual crecería sin límite. De manera similar, la suciedad en el agua que es atraída por el hielo tendría una energía interfacial negativa con el hielo, lo que permite que se forme un cristal semilla inicial alrededor de las partículas de suciedad. Esta competencia entre la cinética y la estabilidad permite el efecto de superenfriamiento , por el cual un agua líquida limpia sin suciedad ni cristales semilla puede permanecer indefinidamente en estado líquido. También permite la siembra de nubes .

Energía libre de Gibbs de polimorfos en competencia.

Cuando hay dos morfos A y B , es posible queΔGRAMOA{\displaystyle \Delta G_{A}}yΔGRAMOB{\displaystyle \Delta G_{B}}curvas para cruzarse en diferentes puntos, como se ilustra. En este caso, los cristales de morfo B son energéticamente favorecidos cuando son pequeños, pero para un cristal lo suficientemente grande, el morfo A es energéticamente favorecido. Esto significa que durante la cristalización, el morfo B tiende a aparecer primero, el cual luego puede crecer sin límite; es decir, el morfo B es cinéticamente favorecido. Sin embargo, es un cristal metaestable . Si un cristal semilla del morfo A está por encima del radio de crucerAB{\displaystyle r_{AB}}ya está presente, el morfo A competiría con el morfo B. [ 8 ]

La benzamida ilustra este proceso. Justus von Liebig y Friedrich Wöhler observaron que cuando una solución de benzamida en agua hirviendo se enfría lentamente, aparece una morfo metaestable como una "masa blanca de agujas sedosas". Posteriormente, aparecería una morfo cristalina diferente en forma de pequeñas cavidades, que se expandiría por toda la masa después de unos días. [ 10 ] [ 11 ] : 270

En Estados Unidos, la primera empresa en desarrollar un fármaco ("pionera") debe demostrar su seguridad y eficacia mediante ensayos clínicos extensos y costosos. Posteriormente, se establece un periodo de exclusividad para su comercialización, tras el cual otras empresas ("genéricas") pueden comercializar el mismo fármaco como genérico mediante la Solicitud Abreviada de Nuevo Medicamento (ANM ). Las empresas pioneras suelen intentar prolongar la vigencia de la patente mediante diversos métodos. Dado que la aparición de genéricos puede reducir los ingresos de los fármacos patentados hasta en un 80%, esta práctica resulta muy rentable.

Cuando intervienen polimorfos evanescentes, a veces es cierto que la empresa pionera descubrió y patentó primero el polimorfo A, y luego el polimorfo B, pero el polimorfo A se convierte inevitablemente en el polimorfo B al añadirle cantidades microscópicas de B. Esto significa que las empresas posteriores, incluso si siguen todos los pasos especificados por la patente pionera, terminan con un polimorfo B. Dado que con el polimorfismo evanescente es prácticamente imposible producir el fármaco original sin que se convierta en el nuevo, los productores tienen prohibido vender genéricos hasta que expire la patente del nuevo polimorfo. [ nota 1 ] Alternativamente, pueden intentar argumentar que un nuevo polimorfo debe someterse a los mismos ensayos que los fármacos nuevos, lo que podría retrasar el lanzamiento de un genérico durante años.

Estudios de caso

clorhidrato de paroxetina

El clorhidrato de paroxetina fue desarrollado en la década de 1970 por científicos de Ferrosan y patentado como US4007196A en 1976. [ 13 ] Ferrosan otorgó la licencia de esta patente al Grupo Beecham , que posteriormente se fusionó con GSK (GlaxoSmithKline en ese momento).

La paroxetina desarrollada en aquel entonces era paroxetina anhidra, un polvo calcáreo higroscópico . Esto dificultaba su manipulación. A finales de 1984, mientras se aumentaba la producción de paroxetina, apareció repentinamente una nueva forma cristalina ( hemihidrato ) en dos plantas de Beecham en el Reino Unido con pocas semanas de diferencia. En presencia de agua o humedad, el simple contacto con el hemihidrato lo transforma en hemihidrato.

Alan Curzons, que trabajaba para GSK, redactó el memorándum sobre el "polimorfismo de la paroxetina" el 29 de mayo de 1985, un memorándum vital para litigios posteriores. [ 14 ]

Cuando expiró la patente del anhidrato de paroxetina (el polimorfo "original"), otras compañías quisieron fabricar antidepresivos genéricos utilizando este compuesto químico. El problema radicaba en que, para cuando estas compañías comenzaron la fabricación, la atmósfera terrestre ya estaba contaminada con cantidades microscópicas de hemihidrato de paroxetina provenientes de las plantas de fabricación de GSK. Esto significaba que cualquiera que intentara fabricar el polimorfo original lo encontraría transformado en la versión aún patentada, para la cual GSK se negaba a otorgar los derechos de fabricación. Por lo tanto, GSK demandó a la farmacéutica canadiense de genéricos Apotex ( SmithKline Beecham Corp. v. Apotex Corp. ) por infracción de patente al producir cantidades del nuevo polimorfo de paroxetina en sus píldoras genéricas, solicitando que se impidiera la entrada de sus productos al mercado. [ 14 ] [ 7 ]

GSK afirmó que el anhidrato se convierte "inevitablemente" en hemihidrato debido a la presencia de semillas. Apotex rechazó la teoría de la siembra calificándola de "pseudociencia" y "alquimia". Tanto el Tribunal de Distrito como el Tribunal Federal de Circuito aceptaron la teoría de la siembra de GSK, pero aun así fallaron a favor de Apotex. El Tribunal de Distrito dictaminó que Apotex no era responsable de la presencia involuntaria de semillas en sus instalaciones. El Tribunal Federal de Circuito invalidó la patente más reciente relativa a los hemihidratos, argumentando su uso público previo en los ensayos clínicos. [ 15 ] [ 16 ]

Investigaciones posteriores demostraron que el "anhidrato" era en realidad un hidrato no estequiométrico que se deshidrata y rehidrata rápidamente. La forma hemihidratada es más estable debido a un mayor número de enlaces de hidrógeno . [ 17 ]

mesilato de paroxetina

Para evitar las patentes sobre el clorhidrato de paroxetina, algunas empresas desarrollaron sales alternativas de paroxetina. A mediados de la década de 1990, SmithKline Beecham (ahora parte de GSK) y Synthon desarrollaron de forma independiente el mesilato de paroxetina . Obtuvieron dos patentes distintas.

Posteriormente, todos los intentos de producir la versión de Synthon del mesilato de paroxetina terminaron con la versión de Beecham. Existían dos posibilidades: o bien la versión de Synthon era un polimorfo evanescente, o bien la solicitud de patente de Synthon contenía datos erróneos. Tras numerosos litigios, aún no existe consenso legal sobre cuál de las dos posibilidades es la correcta. [ 3 ]

Ritonavir

Ritonavir , un medicamento antirretroviral utilizado para el tratamiento del VIH/SIDA , fue lanzado al público en 1996. Figura en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 18 ] El medicamento original se fabricaba en cápsulas de gel semisólidas , basadas en la única forma cristalina conocida del fármaco ("Forma I"). Sin embargo, en 1998 se descubrió inesperadamente una segunda forma cristalina ("Forma II"), la cual presentaba una solubilidad significativamente menor y carecía de eficacia médica. [ 19 ] Investigaciones posteriores demostraron que ambas formas son polimorfos conformacionales, siendo la Forma II termodinámicamente más estable, ya que "todos los donadores y aceptores de enlaces de hidrógeno fuertes han sido satisfechos". [ 3 ]

La forma II tenía una energía suficientemente baja como para que fuera imposible producir la forma I en cualquier laboratorio donde se introdujera la forma II, incluso indirectamente. Los científicos que habían estado expuestos a la forma II en el pasado aparentemente contaminaron plantas de fabricación enteras con su presencia, probablemente porque transportaban cristales semilla microscópicos del nuevo polimorfo. [ 3 ] El medicamento fue retirado temporalmente del mercado. Decenas de miles de pacientes con SIDA se quedaron sin medicación para su enfermedad (a menos que cambiaran a una suspensión líquida de Norvir) hasta que el ritonavir fue reformulado en cápsulas, aprobado y relanzado al mercado en 1999. Se estima que Abbott , la empresa que produjo ritonavir bajo la marca Norvir , perdió más de 250 millones de dólares estadounidenses como resultado del incidente. [ 3 ]

Fue un grave problema de relaciones públicas para Abbott, por lo que la compañía realizó entrevistas y conferencias de prensa, en las que altos funcionarios de Abbott respondieron preguntas. Las transcripciones están archivadas en.

Un estudio posterior encontró 3 morfos adicionales: un polimorfo metaestable, un trihidrato y un solvato de formamida . [ 20 ]

Rotigotina

La rotigotina (vendida bajo la marca Neupro, entre otras) es un agonista de la dopamina indicado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) y el síndrome de piernas inquietas (SPI). [ 21 ] [ 22 ] En 2007, el parche Neupro fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) como el primer tratamiento transdérmico en parche para la enfermedad de Parkinson en los Estados Unidos. El fármaco se había establecido en 1980 y no se había observado ningún polimorfismo previo. En 2008, surgió inesperadamente un polimorfo más estable, que se describió como semejante a "cristales como nieve". [ 3 ] El nuevo polimorfo no mostró ninguna reducción observable en la eficacia, pero aun así, Schwarz Pharma retiró todos los parches Neupro en los Estados Unidos y algunos en Europa. A quienes tenían parches restantes en Europa se les indicó que refrigeraran su stock, ya que la refrigeración parecía reducir las tasas de cristalización. El parche fue reformulado en 2012, según las recomendaciones de la FDA, y se reintrodujo en los Estados Unidos sin necesidad de refrigeración. [ 23 ]

Progesterona

La progesterona es una hormona esteroide natural que se utiliza en la terapia hormonal y en las píldoras anticonceptivas , entre otras aplicaciones. Existen dos formas conocidas de progesterona natural (o nat -progesterona), y también se han creado y estudiado otros polimorfos sintéticos de la hormona. [ 24 ]

Los primeros científicos informaron que podían cristalizar tanto la Forma 1 como la Forma 2 de la nat -progesterona, y que podían convertir la Forma 2 en la Forma 1, que tiene un punto de fusión más alto (129–131  °C en lugar de121–123  °C ), y es termodinámicamente más estable según experimentos de capacidad calorífica . [ 25 ] Cuando científicos posteriores intentaron cristalizar la Forma 2 a partir de materiales puros, no lo lograron. Los intentos de replicar instrucciones antiguas (y variaciones de esas instrucciones) para la cristalización de la Forma 2 invariablemente produjeron la Forma 1 en su lugar, a veces incluso dando lugar a cristales de pureza excepcional pero aún de la Forma 1. Los investigadores han sugerido tentativamente que la Forma 2 se volvió más difícil de producir ya en 1975, basándose en una revisión de las dificultades de producción documentadas o aludidas en la literatura existente. [ 24 ]

La forma 2 se sintetizó finalmente con éxito utilizando pregnenolona , ​​un compuesto estructuralmente similar, como aditivo en el proceso de cristalización. [ 3 ] El aditivo pareció invertir el orden de estabilidad de los polimorfos. Se propusieron varias teorías para explicar por qué las investigaciones anteriores lograron producir la forma 2 a partir de ingredientes "puros", desde la posibilidad de que los primeros investigadores trabajaran involuntariamente con materiales impuros hasta la posibilidad de que los cristales semilla de la forma 1 se hubieran vuelto más comunes en el ambiente de los laboratorios desde la década de 1970. [ 24 ]

Beta-melibiosa

La empresa química Pfanstiehl, en Waukegan, Illinois , era conocida por aislar y purificar sustancias naturales, incluida la melibiosa . El paso final de la purificación de la melibiosa era su cristalización. Sin embargo, un día, todos los nuevos cristales de melibiosa aparecieron con una morfología diferente. La morfología antigua se denominó beta-melibiosa y la nueva, alfa-melibiosa. Los químicos teorizaron que pequeñas trazas de la morfología alfa en el aire o en el equipo de laboratorio podrían estar causando este cambio, pero nunca descubrieron el origen de la contaminación. Finalmente, la empresa abandonó el proyecto. Sin embargo, sugirieron que si se intentaba el proceso en un lugar diferente, donde no hubiera absolutamente ninguna traza de la morfología alfa, aún podría ser posible cristalizar con éxito la morfología beta. A partir de 1995, este problema probablemente seguía presente, ya que en una revisión de catálogos de varias compañías químicas, incluidas Merck , Fluka Chemie AG, BDH Chemicals, Aldrich y Sigma , solo estaba disponible la alfa-melibiosa. [ 5 ]

La beta-melibiosa es, de hecho, un epímero de la alfa-melibiosa. Sin embargo, dado que en solución la alfa- y la beta-melibiosa se convierten rápidamente entre sí, esto aún puede considerarse un caso de polimorfismo cristalino. [ 5 ]

Xilitol

El xilitol , un tipo de alcohol de azúcar , se sintetizó por primera vez a partir de virutas de madera de haya en septiembre de 1890 en forma de jarabe, pero no se reportaron sus formas cristalinas durante 50 años. Presenta dos morfos cristalinos diferentes. Uno es una forma metaestable que absorbe la humedad y se funde a 61  °C, y el otro es una forma más estable que se funde a 94  °C. Cabe destacar que su morfo metaestable se preparó antes que la forma estable, de acuerdo con la regla de Ostwald .

Cuando se introduce una muestra de xilitol en su forma metaestable en un laboratorio donde previamente se había obtenido la forma estable, la muestra se transforma en la forma estable tras unos días al aire libre. La estructura únicamente del cristal estable se determinó mediante difracción de rayos X en una publicación de 1969. [ 26 ] Los investigadores no lograron obtener la forma metaestable a partir de una solución en alcohol, ni a temperatura ambiente ni cerca del punto de congelación; invariablemente, solo obtuvieron la forma estable. [ 26 ] Esto parece deberse a que, una vez que la forma estable se ha obtenido en un laboratorio, sus semillas o núcleos pueden dispersarse en el aire, influyendo en que los nuevos cristales crezcan de la misma manera. [ 5 ]

Cefadroxilo

El cefadroxilo es un antibiótico. Bristol-Myers Squibb (BMS) patentó la "forma Bouzard" bajo la patente estadounidense n.° 4,504,657 ('657) en 1985. [ 27 ] La obtención de la patente tardó 6 años debido a disputas sobre polimorfos. Una patente anterior (patente estadounidense n.° 3,781,282) [ 28 ] cubría una forma diferente, la "forma Micetich". Los intentos de replicar la forma Micetich según el Ejemplo 19 de la patente '282 produjeron sistemáticamente la forma Bouzard, lo que llevó a impugnar que la patente '657 ya estaba implícita en la patente '282, invalidándola así por el estado de la técnica anterior . BMS argumentó que la prevalencia de la forma Bouzard en las instalaciones de fabricación condujo a una siembra involuntaria. Las pruebas experimentales de la teoría de la siembra fueron ambiguas, pero finalmente se concedió la patente. [ 15 ]

Posteriormente, Zenith Laboratories comercializó un hemihidrato de cefadroxilo. BMS demandó por "infracción gastrointestinal", alegando que se convertía en la forma patentada de Bouzard en el estómago. [ 7 ] [ 29 ] El caso se basó en la interpretación de datos de difracción de rayos X, y BMS argumentó que demostraba la presencia de la forma de Bouzard en pacientes que ingirieron el producto de Zenith. Sin embargo, el tribunal falló a favor de Zenith. [ 15 ]

Ranitidina

Tres tautómeros de ranitidina: enamina , imina y ácido nitrónico . Cada uno puede existir como isómero E/Z .

La ranitidina , un medicamento para úlceras pépticas vendido bajo el nombre de Zantac, fue desarrollado por Allen & Hanburys (entonces parte de Glaxo Group Research , ahora GSK) y patentado en 1978 (US4128658A, Ejemplo 32 [ 30 ] ). Originalmente, todos sus cristales estaban en la Forma 1, pero el lote preparado el 15 de abril de 1980 exhibió un nuevo pico en el espectrograma infrarrojo en1045  cm −1 , demostrando que había aparecido un nuevo cristal, denominado Forma 2. Los lotes subsiguientes produjeron cada vez más Forma 2 a pesar de utilizar el mismo procedimiento, hasta que la Forma 1 desapareció por completo. El grupo patentó la Forma 2 en 1985 (US4521431A [ 31 ] ) y en 1987 (US4672133A [ 32 ] ). [ 33 ]

Aunque es muy difícil cristalizar la Forma 1 en presencia de semillas de la Forma 2, si ambas formas ya están cristalizadas, pueden coexistir indefinidamente al mezclarse. Investigaciones posteriores demostraron que las dos formas consisten en diferentes conformeros de ranitidina, lo que constituye un caso de polimorfismo conformacional . Específicamente, la porción de nitroetenodiamina de los cationes de ranitidina está rotada en diferentes direcciones en las dos formas. Además, dicha porción está más desordenada en la Forma 2. [ 3 ] [ 34 ]

A medida que la patente de 1978 se acercaba a su vencimiento en 1995, muchas compañías de genéricos intentaron desarrollar medicamentos genéricos utilizando el procedimiento descrito en dicha patente, pero todas terminaron con la Forma 2. Algunas compañías de genéricos (como Novopharm ) alegaron que Glaxo nunca produjo la Forma 1 y, por lo tanto, la patente de 1978 anticipaba inherentemente la Forma 2, invalidando así las patentes de 1985 y 1987 (ya que la doble patente es inválida). Si este argumento se sostiene, la Forma 2 podría comercializarse como genérico en 1995, al expirar la patente de 1978. Dado que siete años adicionales de comercialización exclusiva resultan altamente rentables, Glaxo contraatacó.

Para ganar el primer caso Glaxo, Inc. v. Novopharm, Ltd , [ 35 ] [ 36 ] Glaxo argumentó con éxito que la Forma 1 podía producirse según el procedimiento de patente de 1978 en un entorno cuidadosamente aislado, y que Novopharm había estado produciendo la Forma 2 debido a la desaparición de polimorfos. El químico orgánico Jack Baldwin , actuando como testigo de Glaxo, hizo que dos de sus investigadores postdoctorales produjeran, en tres ocasiones, la Forma 1 según el procedimiento de patente de 1978. [ 3 ] En consecuencia, el tribunal dictaminó que la patente de 1985 es válida y cubre la Forma 2.

Tras perder el caso, Novopharm intentó comercializar la Forma 1, por lo que Glaxo los demandó nuevamente en el segundo caso Glaxo, Inc. contra Novopharm, Ltd. Glaxo argumentó que Novopharm no podía comercializar genéricos que contuvieran ni siquiera cantidades mínimas de la Forma 2. En particular, esto significa que cualquier Zantac genérico que contenga un pico en el espectrograma infrarrojo en1045  cm −1 infringe su patente de 1985. Sin embargo, durante el proceso del primer caso, Glaxo ya había aceptado que la patente de 1985 cubría únicamente productos que contenían sustancias químicas con un espectro infrarrojo (IR) específico de 29 picos . Esto tenía como objetivo evitar la doble patentación : Glaxo debía enfatizar los aspectos únicos de la Forma 2 para distinguirla de la invención descrita en la patente de 1978. Dado que Glaxo no pudo demostrar la presencia del espectrograma IR de 29 picos en el producto de Novopharm, el tribunal falló a favor de Novopharm. [ 12 ] [ 37 ]

... todas las reivindicaciones en cuestión identifican la Forma 2 RHCl por referencia a un espectro IR de 29 picos... la prueba de infracción requiere probar que el fármaco presuntamente infractor exhibiría todos esos picos, no un solo pico, potencialmente sin sentido.

— 110 F. 3d 1562 – Glaxo Inc v. Novopharm Ltd

En la ficción

Los átomos habían comenzado a apilarse y a fijarse —a congelarse— de una manera diferente. El líquido que se cristalizaba no había cambiado, pero los cristales que formaba eran, en lo que a aplicaciones industriales se refería, pura basura... La semilla, que había venido de quién sabe dónde, enseñó a los átomos la nueva forma de apilarse y fijarse, de cristalizar, de congelarse.

— Kurt Vonnegut , Cuna de gato , Hielo-Nueve

En la novela de 1963, Cuna de gato , de Kurt Vonnegut , el narrador descubre el hielo-nueve , una estructura alternativa del agua que es sólida a temperatura ambiente y actúa como un cristal semilla al entrar en contacto con agua líquida común, provocando que esta se congele instantáneamente y se transforme en más hielo-nueve. Más adelante en el libro, un personaje congelado en hielo-nueve cae al mar. Al instante, toda el agua de los mares, ríos y acuíferos del mundo se transforma en hielo-nueve sólido, lo que desencadena un escenario apocalíptico climático . [ 38 ]

Véase también

Notas

  1. ↑ Legalmente, las patentes sobre moléculas farmacéuticas suelen especificar la molécula mediante la ubicación y amplitud de los picos en su espectro de difracción de rayos X , espectro infrarrojo y otros datos espectrográficos. La Farmacopea de los Estados Unidos establece que dos preparaciones de la misma molécula suelen tener espectros con picos en las mismas ubicaciones con una precisión de hasta ± 0,10 grados, pero las intensidades relativas pueden variar hasta un 20 %. [ 12 ]

Referencias

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