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Reloj molecular

El reloj molecular es un término figurado que describe una técnica que utiliza la tasa de mutación de las biomoléculas para deducir el momento en la prehistoria en que dos o más...

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El reloj molecular es un término figurado que describe una técnica que utiliza la tasa de mutación de las biomoléculas para deducir el momento en la prehistoria en que dos o más formas de vida divergieron . Los datos biomoleculares utilizados para estos cálculos suelen ser secuencias de nucleótidos para el ADN , ARN o secuencias de aminoácidos para las proteínas .

Descubrimiento temprano y equidistancia genética

La noción de la existencia de un llamado "reloj molecular" se atribuyó por primera vez a Émile Zuckerkandl y Linus Pauling , quienes, en 1962, observaron que el número de diferencias de aminoácidos en la hemoglobina entre diferentes linajes cambia aproximadamente de forma lineal con el tiempo, según estimaciones a partir de evidencia fósil. [ 1 ] Generalizaron esta observación para afirmar que la tasa de cambio evolutivo de cualquier proteína específica era aproximadamente constante a lo largo del tiempo y en diferentes linajes (conocida como la hipótesis del reloj molecular ).

El fenómeno de equidistancia genética fue observado por primera vez en 1963 por Emanuel Margoliash , quien escribió: "Parece que el número de diferencias de residuos entre el citocromo c de dos especies cualesquiera está condicionado principalmente por el tiempo transcurrido desde que las líneas evolutivas que llevaron a estas dos especies divergieron originalmente. Si esto es correcto, el citocromo c de todos los mamíferos debería ser igualmente diferente del citocromo c de todas las aves. Dado que los peces divergen del tronco principal de la evolución de los vertebrados antes que las aves o los mamíferos, el citocromo c tanto de los mamíferos como de las aves debería ser igualmente diferente del citocromo c de los peces. De manera similar, todo el citocromo c de los vertebrados debería ser igualmente diferente de la proteína de la levadura". [ 2 ] Por ejemplo, la diferencia entre el citocromo c de una carpa y una rana, tortuga, pollo, conejo y caballo es muy constante, entre el 13 % y el 14 %. De manera similar, la diferencia entre el citocromo c de una bacteria y la levadura, el trigo, la polilla, el atún, la paloma y el caballo oscila entre el 64 % y el 69 %. Junto con el trabajo de Emile Zuckerkandl y Linus Pauling, el resultado de la equidistancia genética condujo directamente a la postulación formal de la hipótesis del reloj molecular a principios de la década de 1960. [ 3 ]

De manera similar, Vincent Sarich y Allan Wilson demostraron en 1967 que las diferencias moleculares entre primates modernos en las proteínas de albúmina mostraban que se habían producido tasas de cambio aproximadamente constantes en todos los linajes que evaluaron. [ 4 ] La lógica básica de su análisis implicaba reconocer que si un linaje de especies había evolucionado más rápidamente que un linaje de especies hermanas desde su ancestro común, entonces las diferencias moleculares entre una especie de grupo externo (más distantemente relacionada) y la especie de evolución más rápida deberían ser mayores (ya que se habrían acumulado más cambios moleculares en ese linaje) que las diferencias moleculares entre la especie de grupo externo y la especie de evolución más lenta. Este método se conoce como la prueba de tasa relativa . El artículo de Sarich y Wilson informó, por ejemplo, que las reacciones cruzadas inmunológicas de albúmina humana ( Homo sapiens ) y chimpancé ( Pan troglodytes ) sugerían que eran aproximadamente igualmente diferentes de las especies Ceboidea (mono del Nuevo Mundo) (dentro del error experimental). Esto significaba que ambas habían acumulado cambios aproximadamente iguales en la albúmina desde su ancestro común compartido. Este patrón también se encontró en todas las comparaciones de primates que analizaron. Al calibrarlo con los pocos puntos de ramificación fósiles bien documentados (como la falta de fósiles de primates de aspecto moderno encontrados antes del límite KT ), esto llevó a Sarich y Wilson a argumentar que la divergencia entre humanos y chimpancés probablemente ocurrió hace solo unos 4 a 6 millones de años. [ 5 ]

Relación con la teoría neutral

La observación de una tasa de cambio molecular similar a un reloj fue originalmente puramente fenomenológica . Posteriormente, el trabajo de Motoo Kimura [ 6 ] desarrolló la teoría neutral de la evolución molecular , que predijo un reloj molecular. Supongamos que hay N individuos y, para simplificar este cálculo, supongamos que los individuos son haploides (es decir, tienen una copia de cada gen). Sea la tasa de mutaciones neutrales (es decir, mutaciones sin efecto sobre la aptitud ) en un nuevo individuo.μ{\displaystyle \mu }La probabilidad de que esta nueva mutación se fije en la población es entonces 1/N, ya que cada copia del gen es tan buena como cualquier otra. En cada generación, cada individuo puede tener nuevas mutaciones, por lo que hayμ{\displaystyle \mu }N nuevas mutaciones neutras en la población en su conjunto. Eso significa que cada generación,μ{\displaystyle \mu }Las nuevas mutaciones neutras se fijarán. Si la mayoría de los cambios observados durante la evolución molecular son neutros, entonces las fijaciones en una población se acumularán a un ritmo igual al de las mutaciones neutras en un individuo.

Calibración

Para utilizar relojes moleculares para estimar tiempos de divergencia, es necesario calibrarlos. Esto se debe a que los datos moleculares por sí solos no contienen información sobre tiempos absolutos. En filogenética viral y estudios de ADN antiguo —dos áreas de la biología evolutiva donde es posible muestrear secuencias a lo largo de una escala temporal evolutiva— las fechas de las muestras intermedias pueden utilizarse para calibrar el reloj molecular. Sin embargo, la mayoría de las filogenias requieren que el reloj molecular se calibre utilizando evidencia independiente sobre fechas, como el registro fósil . [ 7 ] Existen dos métodos generales para calibrar el reloj molecular utilizando fósiles: calibración de nodos y calibración de puntas. [ 8 ]

Calibración de nodos

A veces denominada datación de nodos, la calibración de nodos es un método para escalar temporalmente árboles filogenéticos especificando restricciones de tiempo para uno o más nodos en el árbol. Los primeros métodos de calibración de relojes solo usaban una única restricción fósil (por ejemplo, suavizado de tasa no paramétrico), [ 9 ] pero los métodos más recientes (BEAST [ 10 ] y r8s [ 11 ] ) permiten el uso de múltiples fósiles para calibrar relojes moleculares. El fósil más antiguo de un clado se usa para restringir la edad mínima posible para el nodo que representa al ancestro común más reciente del clado. Sin embargo, debido a la preservación incompleta de fósiles y otros factores, los clados suelen ser más antiguos que sus fósiles más antiguos. [ 8 ] Para tener esto en cuenta, se permite que los nodos sean más antiguos que la restricción mínima en los análisis de calibración de nodos. Sin embargo, determinar cuánto más antiguo puede ser el nodo es un desafío. Existen diversas estrategias para derivar el límite máximo de la edad de un clado, incluyendo aquellas basadas en modelos de nacimiento-muerte, análisis de distribución estratigráfica de fósiles o controles tafonómicos . [ 12 ] Alternativamente, en lugar de un máximo y un mínimo, se puede utilizar una densidad de probabilidad para representar la incertidumbre sobre la edad del clado. Estas densidades de calibración pueden adoptar la forma de densidades de probabilidad estándar (por ejemplo , normal , lognormal , exponencial , gamma ) que se pueden utilizar para expresar la incertidumbre asociada con las estimaciones del tiempo de divergencia. [ 10 ] Determinar la forma y los parámetros de la distribución de probabilidad no es trivial, pero existen métodos que utilizan no solo el fósil más antiguo, sino también una muestra mayor del registro fósil de clados para estimar empíricamente las densidades de calibración. [ 13 ] Los estudios han demostrado que aumentar el número de restricciones fósiles aumenta la precisión de la estimación del tiempo de divergencia. [ 14 ]

Calibración de la punta

A veces denominada datación de puntas , la calibración de puntas es un método de calibración de reloj molecular en el que los fósiles se tratan como taxones y se colocan en las puntas del árbol. Esto se logra creando una matriz que incluye un conjunto de datos moleculares para los taxones existentes junto con un conjunto de datos morfológicos tanto para los taxones extintos como para los existentes. [ 12 ] A diferencia de la calibración de nodos, este método reconstruye la topología del árbol y coloca los fósiles simultáneamente. Los modelos moleculares y morfológicos trabajan juntos simultáneamente, lo que permite que la morfología informe la ubicación de los fósiles. [ 8 ] La calibración de puntas utiliza todos los taxones fósiles relevantes durante la calibración del reloj, en lugar de depender solo del fósil más antiguo de cada clado. Este método no depende de la interpretación de evidencia negativa para inferir edades máximas de clados. [ 12 ]

Calibración de expansión

Los cambios demográficos en las poblaciones pueden detectarse como fluctuaciones en el tamaño efectivo histórico de la población coalescente a partir de una muestra de variación genética existente en la población utilizando la teoría coalescente. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] Las expansiones poblacionales antiguas que están bien documentadas y datadas en el registro geológico pueden usarse para calibrar una tasa de evolución molecular de manera similar a la calibración de nodos. Sin embargo, en lugar de calibrar a partir de la edad conocida de un nodo, la calibración de expansión utiliza un modelo de dos épocas de tamaño poblacional constante seguido de crecimiento poblacional, siendo el tiempo de transición entre épocas el parámetro de interés para la calibración. [ 18 ] [ 19 ] La calibración de expansión funciona en escalas de tiempo intraespecíficas más cortas en comparación con la calibración de nodos, porque las expansiones solo pueden detectarse después del ancestro común más reciente de la especie en cuestión. La datación por expansión se ha utilizado para demostrar que las tasas del reloj molecular pueden inflarse en escalas de tiempo cortas [ 18 ] (< 1 MY) debido a la fijación incompleta de alelos, como se analiza a continuación [ 20 ] [ 21 ].

Datación basada en evidencia total

Este enfoque para la calibración de puntas va un paso más allá al estimar simultáneamente la ubicación del fósil, la topología y la escala de tiempo evolutiva. En este método, la edad de un fósil puede informar su posición filogenética además de la morfología. Al permitir que todos los aspectos de la reconstrucción del árbol ocurran simultáneamente, se reduce el riesgo de resultados sesgados. [ 8 ] Este enfoque se ha mejorado al combinarlo con diferentes modelos. Un método actual de calibración del reloj molecular es la datación de evidencia total combinada con el modelo de nacimiento-muerte fosilizado (FBD) y un modelo de evolución morfológica. [ 22 ] El modelo FBD es novedoso porque permite "ancestros muestreados", que son taxones fósiles que son el ancestro directo de un taxón o linaje vivo . Esto permite que los fósiles se coloquen en una rama por encima de un organismo existente, en lugar de estar confinados a las puntas. [ 23 ]

Métodos

Los métodos bayesianos pueden proporcionar estimaciones más apropiadas de los tiempos de divergencia, especialmente si se emplean grandes conjuntos de datos, como los que se obtienen mediante la filogenómica . [ 24 ]

Tasa no constante del reloj molecular

A veces, solo se puede estimar una única fecha de divergencia a partir de fósiles, y todas las demás fechas se infieren a partir de ella. Otros conjuntos de especies tienen fósiles abundantes disponibles, lo que permite probar la hipótesis de tasas de divergencia constantes. Las secuencias de ADN que experimentan bajos niveles de selección negativa mostraron tasas de divergencia de 0,7–0,8% por Myr en bacterias, mamíferos, invertebrados y plantas. [ 25 ] En el mismo estudio, las regiones genómicas que experimentan una selección negativa o purificadora muy alta (que codifican el ARNr) fueron considerablemente más lentas (1% por 50 Myr).  

Además de dicha variación en la tasa con la posición genómica, desde principios de la década de 1990 la variación entre taxones también ha demostrado ser un terreno fértil para la investigación, [ 26 ] incluso en períodos de tiempo evolutivo relativamente cortos (por ejemplo, los sinsontes [ 27 ] ). Las aves marinas de nariz tubular tienen relojes moleculares que en promedio funcionan a la mitad de la velocidad de muchas otras aves, [ 28 ] posiblemente debido a largos tiempos de generación , y muchas tortugas tienen un reloj molecular que funciona a una octava parte de la velocidad que tiene en los mamíferos pequeños, o incluso más lento. [ 29 ] Los efectos del tamaño pequeño de la población también pueden confundir los análisis de relojes moleculares. Investigadores como Francisco J. Ayala han desafiado más fundamentalmente la hipótesis del reloj molecular. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Según el estudio de Ayala de 1999, cinco factores se combinan para limitar la aplicación de los modelos de reloj molecular:

  • Cambio en los tiempos de generación (Si la tasa de nuevas mutaciones depende al menos parcialmente del número de generaciones en lugar del número de años)
  • Tamaño de la población ( la deriva genética es más fuerte en poblaciones pequeñas, por lo que un mayor número de mutaciones resulta prácticamente neutro).
  • Diferencias específicas de cada especie (debido a diferencias en el metabolismo, la ecología, la historia evolutiva,  etc.)
  • Cambio en la función de la proteína estudiada (puede evitarse en especies estrechamente relacionadas mediante el uso de secuencias de ADN no codificante o haciendo hincapié en las mutaciones silenciosas ).
  • Cambios en la intensidad de la selección natural.
Filograma que muestra tres grupos, uno de los cuales tiene ramas notablemente más largas que los otros dos.
Los bambúes leñosos (tribus Arundinarieae y Bambuseae ) tienen tiempos de generación más largos y tasas de mutación más bajas, como lo expresan las ramas cortas en el árbol filogenético , que los bambúes herbáceos de rápida evolución ( Olyreae ).

Los usuarios de relojes moleculares han desarrollado soluciones alternativas utilizando diversos enfoques estadísticos, incluyendo técnicas de máxima verosimilitud y, posteriormente, modelado bayesiano . En particular, se han propuesto modelos que tienen en cuenta la variación de la tasa entre linajes para obtener mejores estimaciones de los tiempos de divergencia. Estos modelos se denominan relojes moleculares relajados [ 33 ] porque representan una posición intermedia entre la hipótesis del reloj molecular "estricto" y el modelo de múltiples tasas de Joseph Felsenstein [ 34 ] , y son posibles gracias a las técnicas MCMC que exploran un rango ponderado de topologías de árbol y estiman simultáneamente los parámetros del modelo de sustitución elegido. Cabe recordar que las fechas de divergencia inferidas mediante un reloj molecular se basan en inferencia estadística y no en evidencia directa .

El reloj molecular se enfrenta a desafíos particulares en escalas de tiempo muy cortas y muy largas. En escalas de tiempo largas, el problema es la saturación . Cuando ha transcurrido suficiente tiempo, muchos sitios han experimentado más de un cambio, pero es imposible detectar más de uno. Esto significa que el número observado de cambios ya no es lineal con el tiempo, sino que se estabiliza. Incluso a distancias genéticas intermedias, con datos filogenéticos aún suficientes para estimar la topología, la señal para la escala general del árbol puede ser débil bajo modelos de verosimilitud complejos, lo que lleva a estimaciones del reloj molecular muy inciertas. [ 35 ]

En escalas de tiempo muy cortas, muchas diferencias entre muestras no representan la fijación de secuencias diferentes en las distintas poblaciones. En cambio, representan alelos alternativos que estaban presentes como parte de un polimorfismo en el ancestro común. La inclusión de diferencias que aún no se han fijado conlleva una inflación potencialmente drástica de la tasa aparente del reloj molecular en escalas de tiempo muy cortas. [ 21 ] [ 36 ]

Usos

La técnica del reloj molecular es una herramienta importante en sistemática molecular , macroevolución y métodos comparativos filogenéticos . La estimación de las fechas de eventos filogenéticos , incluyendo aquellos no documentados por fósiles , como las divergencias entre taxones vivos , ha permitido el estudio de procesos macroevolutivos en organismos con registros fósiles limitados. Los métodos comparativos filogenéticos dependen en gran medida de filogenias calibradas.

Véase también

Referencias

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  36. ↑ Peterson GI, Masel J (noviembre de 2009). "Predicción cuantitativa del reloj molecular y ka/ks en escalas de tiempo cortas" . Biología Molecular y Evolución . 26 (11): 2595– 2603. doi : 10.1093/molbev/msp175 . PMC 2912466. PMID 19661199 .  

Lecturas adicionales

  • Ho, SYW, ed. (2020). El reloj evolutivo molecular: teoría y práctica . Springer, Cham. doi : 10.1007/978-3-030-60181-2 . ISBN 978-3-030-60180-5. S2CID 231672167 . 
  • Kumar S (agosto de 2005). " Relojes moleculares: cuatro décadas de evolución". Nature Reviews. Genetics . 6 (8): 654– 662. doi : 10.1038/nrg1659 . PMID 16136655. S2CID 14261833 .  
  • Morgan GJ (1998). "Emile Zuckerkandl, Linus Pauling y el reloj evolutivo molecular, 1959-1965". Journal of the History of Biology . 31 (2): 155– 178. doi : 10.1023/A:1004394418084 . PMID 11620303 . S2CID 5660841 .  
  • Zuckerkandl E , Pauling LB (1965). "Divergencia y convergencia evolutiva en proteínas". En Bryson V, Vogel HJ (eds.). Genes y proteínas en evolución . Academic Press, Nueva York. págs. 97–166 . 
  • Allan Wilson y el reloj molecular
  • Explicación del fenómeno de equidistancia molecular mediante el reloj molecular.
  • Servicio Date-a-Clade para el árbol molecular de la vida