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Disquerina

La subunidad 4 del complejo de ribonucleoproteína H/ACA es una proteína que en humanos está codificada por el gen DKC1 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] La proteína codificada, conocida como ...

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La subunidad 4 del complejo de ribonucleoproteína H/ACA es una proteína que en humanos está codificada por el gen DKC1 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] La proteína codificada, conocida como disquerina , es una enzima nucleolar altamente conservada que desempeña funciones clave en la modificación del ARNr , la función de la telomerasa y la biogénesis de los ribosomas .

Estructura

La disquerina es una proteína en forma de L que consta de aproximadamente 514 residuos de aminoácidos, con un peso molecular de alrededor de 58  kilodaltons . [ 8 ] Pertenece a la familia TruB de enzimas pseudouridina sintasa y forma el núcleo catalítico del complejo snoRNP (ribonucleoproteína nucleolar pequeña) de la caja H/ACA. El gen DKC1 se encuentra en el cromosoma X, en una orientación cola con cola con el gen que codifica la proteína de membrana del eritrocito palmitoilada 1 ( MPP1 ), y se transcribe en dirección telómero-centrómero. [ 7 ]

Función

El gen DKC1 codifica un componente central del complejo snoRNP H/ACA , que también incluye las proteínas NOLA1, NOLA2 y NOLA3. Estas proteínas se localizan en los componentes fibrilares densos de los nucléolos y en los cuerpos de Cajal (cuerpos enrollados) del núcleo. Los snoRNP H/ACA catalizan la pseudouridilación del ARNr y son esenciales para la correcta biogénesis de los ribosomas . La deficiencia de cualquiera de las cuatro proteínas centrales afecta la producción y la pseudouridilación del ARNr 18S. [ 7 ]

Más allá de la modificación del ARNr, la disquerina contribuye a otros procesos fundamentales. Estabiliza el componente de ARN de la telomerasa (TERC), manteniendo así la actividad de la telomerasa y asegurando la elongación de los telómeros y la estabilidad genómica. [ 8 ] La disquerina también participa en el ensamblaje y la maduración de las subunidades ribosómicas al promover el correcto plegamiento y procesamiento de los intermediarios del pre-ARNr. Además, se ha implicado en la regulación del empalme del pre-ARNm , posiblemente a través de interacciones con pequeños ARN específicos del cuerpo de Cajal (scaRNA) que guían la pseudouridilación de los ARN del espliceosoma. [ 8 ]

La proteína humana es homóloga a las proteínas Cbf5p de Saccharomyces cerevisiae y Nop60B de Drosophila melanogaster , lo que indica una fuerte conservación evolutiva. [ 7 ]

Importancia clínica

Las mutaciones en DKC1 causan disqueratosis congénita ligada al cromosoma X , un trastorno hereditario poco frecuente caracterizado por un mantenimiento defectuoso de los telómeros, envejecimiento prematuro, insuficiencia de la médula ósea y mayor susceptibilidad al cáncer. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Se han identificado tanto sustituciones de nucleótidos como polimorfismos de repetición de trinucleótidos en este gen. Las variantes patogénicas suelen afectar la función de la disquerina, interrumpiendo la modificación del ARNr y la estabilidad del ARN de la telomerasa, lo que conduce al fenotipo de la enfermedad.

Las mutaciones en DKC1 también están asociadas con el síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson . [ 9 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000130826 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000031403 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 Heiss NS, Knight SW, Vulliamy TJ, Klauck SM, Wiemann S, Mason PJ, et al. (mayo de 1998). "La disqueratosis congénita ligada al cromosoma X es causada por mutaciones en un gen altamente conservado con supuestas funciones nucleolares". Nature Genetics . 19 (1): 32– 38. doi : 10.1038/ng0598-32 . PMID 9590285 . S2CID 205342127 .   
  6. 1 2 Hassock S, Vetrie D, Giannelli F (enero de 1999). "Mapeo y caracterización del gen de la disqueratosis congénita ligada al cromosoma X (DKC)". Genomics . 55 (1): 21– 27. doi : 10.1006/geno.1998.5600 . PMID 9888995 . 
  7. ^ "Gen Entrez: disqueratosis congénita 1 DKC1 , disquerina " .
  8. 1 2 3 Garus A, Autexier C (diciembre de 2021). "Disquerina: una pseudouridina sintasa esencial con funciones multifacéticas en la biogénesis de ribosomas, el empalme y el mantenimiento de telómeros" . RNA . 27 ( 12): 1441– 1458. doi : 10.1261/rna.078953.121 . PMC 8594475. PMID 34556550 .  
  9. ↑ Lim BC, Yoo SK, Lee S, Shin JY, Hwang H, Chae JH, et al. (agosto de 2014). "Síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson con una mutación en DKC1 identificada mediante secuenciación del exoma completo". Gene . 546 (2): 425– 429. doi : 10.1016/j.gene.2014.06.011 . PMID 24914498 .  

Lecturas adicionales

  • Marrone A, Dokal I (diciembre de 2004). "Disqueratosis congénita: perspectivas moleculares sobre la función de la telomerasa, el envejecimiento y el cáncer". Expert Reviews in Molecular Medicine . 6 (26): 1– 23. doi : 10.1017/S1462399404008671 . PMID 15613268. S2CID 38163343 .  
  • Yamaguchi H (junio de 2007). "Mutaciones de genes del complejo de la telomerasa vinculadas a fallos de la médula ósea" . Journal of Nippon Medical School = Nippon Ika Daigaku Zasshi . 74 (3): 202– 209. doi : 10.1272/jnms.74.202 . PMID 17625368 . 
  • Aalfs CM, van den Berg H, Barth PG, Hennekam RC (abril de 1995). "El síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson: el cuarto caso de una entidad separada con retraso del crecimiento prenatal, pancitopenia progresiva e hipoplasia cerebelosa". European Journal of Pediatrics . 154 (4): 304– 308. doi : 10.1007/BF01957367 . PMID 7607282. S2CID 441225 .  
  • Maruyama K, Sugano S (enero de 1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de capuchón de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gene . 138 ( 1–2 ): 171–174 . doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 . 
  • Devriendt K, Matthijs G, Legius E, Schollen E, Blockmans D, van Geet C, et  al. (Marzo de 1997). "Inactivación sesgada del cromosoma X en mujeres portadoras de disqueratosis congénita" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 60 (3): 581– 587. PMC 1712491 . PMID 9042917 .  
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (octubre de 1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y en el extremo 5'". Gene . 200 ( 1–2 ): 149–156 . doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 . 
  • McGrath JA (abril de 1999). "Disqueratosis congénita: nuevos conocimientos clínicos y moleculares sobre la función de los ribosomas". Lanceta . 353 (9160): 1204– 1205. doi : 10.1016/S0140-6736(99)00011-2 . PMID 10217077 . S2CID 490860 .  
  • Knight SW, Heiss NS, Vulliamy TJ, Greschner S, Stavrides G, Pai GS, et  al. (julio de 1999). "La disqueratosis congénita ligada al cromosoma X es causada predominantemente por mutaciones de sentido erróneo en el gen DKC1" . American Journal of Human Genetics . 65 (1): 50– 58. doi : 10.1086/302446 . PMC 1378074. PMID 10364516 .  
  • Vulliamy TJ, Knight SW, Heiss NS, Smith OP, Poustka A, Dokal I, et  al. (agosto de 1999). "Disqueratosis congénita causada por una deleción 3': mosaicismo somático y de la línea germinal en una portadora femenina". Blood . 94 (4): 1254– 1260. doi : 10.1182/blood.V94.4.1254 . PMID 10438713 . 
  • Heiss NS, Girod A, Salowsky R, Wiemann S, Pepperkok R, Poustka A (diciembre de 1999). "La disquerina se localiza en el nucléolo y es improbable que su mala localización desempeñe un papel en la patogénesis de la disqueratosis congénita". Human Molecular Genetics . 8 (13): 2515– 2524. doi : 10.1093/hmg/8.13.2515 . PMID 10556300 . 
  • Knight SW, Heiss NS, Vulliamy TJ, Aalfs CM, McMahon C, Richmond P, et  al. (noviembre de 1999). "Anemia aplásica inexplicada, inmunodeficiencia e hipoplasia cerebelosa (síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson) debido a mutaciones en el gen de la disqueratosis congénita, DKC1". British Journal of Haematology . 107 (2): 335– 339. doi : 10.1046/j.1365-2141.1999.01690.x . PMID 10583221. S2CID 23750791 .  
  • Mitchell JR, Wood E, Collins K (diciembre de 1999). "Un componente de la telomerasa es defectuoso en la enfermedad humana disqueratosis congénita". Nature . 402 ( 6761): 551– 555. Bibcode : 1999Natur.402..551M . doi : 10.1038/990141 . PMID 10591218. S2CID 4430482 .  
  • Yaghmai R, Kimyai-Asadi A, Rostamiani K, Heiss NS, Poustka A, Eyaid W, et  al. (marzo de 2000). "Superposición de disqueratosis congénita con el síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson" . The Journal of Pediatrics . 136 (3): 390– 393. doi : 10.1067/mpd.2000.104295 . PMID 10700698 . 
  • Heiss NS, Bächner D, Salowsky R, Kolb A, Kioschis P, Poustka A (julio de 2000). "Estructura genética y expresión del gen de la disqueratosis congénita del ratón, dkc1". Genomics . 67 (2): 153– 163. doi : 10.1006/geno.2000.6227 . PMID 10903840 . 
  • Pogacić V, Dragon F, Filipowicz W (diciembre de 2000). "Las pequeñas ribonucleolares H/ACA humanas y la telomerasa comparten las proteínas NHP2 y NOP10, conservadas evolutivamente" . Biología Molecular y Celular . 20 (23): 9028–9040 . doi : 10.1128/MCB.20.23.9028-9040.2000 . PMC 86556. PMID 11074001 .  
  • Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (noviembre de 2000). "Clonación de ADN mediante recombinación sitio-específica in vitro" . Genome Research . 10 (11): 1788– 1795. doi : 10.1101/gr.143000 . PMC 310948. PMID 11076863 .  
  • Simpson JC, Wellenreuther R, Poustka A, Pepperkok R, Wiemann S (septiembre de 2000). "Localización subcelular sistemática de nuevas proteínas identificadas mediante secuenciación de ADNc a gran escala" . EMBO Reports . 1 (3): 287– 292. doi : 10.1093/embo-reports/kvd058 . PMC 1083732. PMID 11256614 .  
  • Knight SW, Vulliamy TJ, Morgan B, Devriendt K, Mason PJ, Dokal I (abril de 2001). "Identificación de nuevas mutaciones de DKC1 en pacientes con disqueratosis congénita: implicaciones para la fisiopatología y el diagnóstico". Human Genetics . 108 (4): 299– 303. doi : 10.1007/s004390100494 . PMID 11379875. S2CID 23829134 .  
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre disqueratosis congénita