Dedicador de la proteína 11 de la citocinesis

La proteína dedicada a la citocinesis 11 ( Dock11 ), también conocida como Zizimin2 , es una proteína grande (~240 kDa) codificada en humanos por el gen DOCK11 , involucrada en redes de señalización intracelular . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Es un miembro de la subfamilia DOCK-D de la familia DOCK de factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) que funcionan como activadores de pequeñas proteínas G. Dock11 activa la pequeña proteína G Cdc42 .

Dock11 se identificó como una proteína que se expresa en gran medida en los linfocitos B del centro germinal . ^{[ 7 ]} El análisis posterior mediante RT-PCR reveló la expresión de esta proteína en el bazo , el timo , la médula ósea y en los linfocitos de sangre periférica . Dock11 se expresa en niveles más bajos en fibroblastos NIH-3T3 , mioblastos C2C12 y células de neuroblastoma Neuro-2A . También se ha detectado ARNm de Dock11 en la pars intermedia . ^{[ 8 ]}

Dock11 exhibe la misma disposición de dominios que otros miembros de la subfamilia DOCK-D/Zizimin y comparte el mayor nivel de identidad de secuencia con Dock9 . ^{[ 7 ]} Contiene un dominio DHR2 que media la actividad GEF y un dominio DHR1 que puede interactuar con fosfolípidos de membrana . También contiene un dominio PH N-terminal que puede estar involucrado en su reclutamiento a la membrana plasmática . Dock11 se une y activa a Cdc42 libre de nucleótidos a través de su dominio DHR2 ^{[ 7 ]} y también se ha informado que media la retroalimentación positiva sobre Cdc42 activo, unido a GTP , ^{[ 9 ]} aunque esta interacción requirió una pequeña región N-terminal de Dock11 además del dominio DHR2. Cdc42 a su vez regula vías de señalización que controlan diversas funciones celulares, incluyendo morfología , migración , endocitosis y progresión del ciclo celular . ^{[ 10 ]} Estudios de expresión génica han sugerido que Dock11 puede tener un papel en el desarrollo de tumores hipofisarios y testiculares . ^{[ 8 ] [ 11 ]}

Las mutaciones hemicigóticas de DOCK11 en humanos se asocian con autoinmunidad grave y de inicio temprano. ^{[ 12 ]} En ocho pacientes varones, de siete pedigríes no relacionados, con variantes de cambio de sentido hemicigóticas de DOCK11, se observó una reducción en la expresión de DOCK11. Los pacientes presentaron autoinmunidad de inicio temprano, incluyendo citopenia, lupus eritematoso sistémico, manifestaciones cutáneas y digestivas. Las plaquetas y los linfocitos exhibieron morfología ultraestructural y extensión anormales, así como una actividad de CDC42 alterada. Las células de los pacientes exhibieron protrusiones aberrantes y velocidad de migración anormal en canales confinados concomitante con polimerización de actina alterada durante la migración. Un silenciamiento de DOCK11 en células dendríticas derivadas de monocitos (MDDC) y en células T de controles sanos, recapituló estos fenotipos celulares anormales. También se observó un fenotipo anormal de células T reguladoras (Tregs) con una expresión profundamente reducida de FOXP3 e IKZF2, consistente con las características autoinmunes desarrolladas por los pacientes con deficiencia de DOCK11. Además, los autores observaron una proliferación reducida de células T y una fosforilación alterada de STAT5B tras la estimulación con IL2 de los linfocitos de los pacientes. Por lo tanto, la deficiencia de DOCK11 es una nueva actinopatía inmunológica ligada al cromosoma X que conduce a una remodelación anormal del citoesqueleto de actina, una actividad alterada de CDC42 y una activación de STAT5, y se asocia con autoinmunidad de inicio temprano. ^{[ 12 ]}