Donnatal

Durante los últimos 70 años se han realizado estudios clínicos sobre diferentes combinaciones de alcaloides de belladona y fenobarbital. Por ejemplo, Steigmann et al. ^{[ 3 ]} evaluaron una combinación de 0,25  mg de alcaloides de belladona y 50  mg de fenobarbital sobre los síntomas gastrointestinales en 93 pacientes. La población incluyó a 33 pacientes con síndrome del intestino irritable (SII). Dieciocho de los 33 pacientes informaron un alivio completo de los síntomas y 13 informaron una respuesta moderada con alivio parcial en 24 horas. Solo 2 pacientes con SII no informaron ninguna respuesta. Se realizó una pequeña evaluación de liberación sostenida de 0,4  mg de alcaloides de belladona y ~60 mg de fenobarbital (1 grano) en pacientes con trastornos gastrointestinales funcionales (es decir, hiperacidez gástrica, dispepsia, pirosis, dolores por gases y malestar epigástrico. ^{[ 4 ]} En general, 23 de 25 pacientes informaron alivio completo o significativo de los síntomas. Hock también examinó el efecto de 0,25 mg de alcaloides de belladona y 50 mg de fenobarbital formulación de liberación sostenida en 82 pacientes de práctica clínica con varios trastornos gastrointestinales incluyendo “malestar funcional” durante 27 meses. De los 82 pacientes totales, 33 pacientes informaron una mejora del 50-75% y 20 informaron una mejora del 75-100%. Hubo informes específicos de mejoras en el dolor y los hábitos intestinales en más de la mitad de los pacientes.   

Uno de los primeros ensayos clínicos aleatorizados doble ciego de alcaloides de belladona + fenobarbital fue en 1959 por Lichstein et al. ^{[ 5 ]} El estudio involucró a 75 pacientes con intestino inestable (cuyos síntomas son típicos o similares a un diagnóstico actual de SII) para investigar la terapia combinada de un anticolinérgico con la adición de fenobarbital frente a placebo durante 15 meses. De estos pacientes, 20 fueron tratados con placebo, 43 fueron tratados con 50  mg de fenobarbital en combinación con 0,25  mg de alcaloides de belladona, y 12 recibieron ambas terapias (los pacientes que no respondieron fueron cambiados de terapia). De aquellos que recibieron solo alcaloides de belladona/fenobarbital, el 75,6% informó una mejoría media (2+ o mejor) en todas las categorías. Entre los pacientes que solo recibieron placebo, solo el 29,8% informó una mejoría media en los síntomas. Cuando se evaluó clínicamente la mejoría, se informó que el 69% de los pacientes con alcaloides de belladona/fenobarbital mejoraron en comparación con el 24% de los pacientes con placebo. Para los 12 pacientes que cambiaron de terapia, se encontró que originalmente recibieron placebo y cambiaron a la terapia de tratamiento. Mientras estaban con placebo, el 11,1% de los pacientes informaron una mejoría media, mientras que el 55,5% informaron una mejoría media con la terapia de tratamiento. Los autores observaron que la respuesta de los pacientes con placebo fue bastante rápida con efectos inmediatos. Además, observaron que entre los pacientes con diarrea, el 100% informó una mejoría, mientras que el 53,2% de aquellos con estreñimiento informaron una mejoría. En varios pacientes con estreñimiento, también se proporcionaron fibra y laxantes. En los pacientes en los que el estreñimiento era la queja principal , los autores observaron que no respondieron.

Varias series de casos de alcaloides de belladona en consultorio también presentaron resultados positivos para casi 1000 pacientes sobre el efecto de las formulaciones de alcaloides de belladona y fenobarbital en el colon irritable, otros trastornos funcionales y gástricos/duodenales. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

AH Robins desarrolló y comenzó a comercializar Donnatal® en la década de 1940. Se han realizado dos estudios a lo largo de los años específicamente con la formulación de Donnatal®. Steigmann y Kaminski ^{[ 11 ]} examinaron el efecto antisecretor de 0,1296  mg de alcaloides de belladona + 16,2  mg de fenobarbital (Donnatal®) en pacientes con úlcera péptica, la motilidad en un subgrupo de pacientes y los efectos clínicos en todos los pacientes (N =176). De los pacientes con SII (n =66), se encontró una buena respuesta reportada con alivio completo en el 53% de los pacientes varones y el 58% de las pacientes mujeres. Se observó una respuesta regular con mejoría parcial en el 37% de los pacientes varones y el 34% de las pacientes mujeres. No se informó respuesta en el 10% de los pacientes varones y el 8% de las pacientes mujeres con SII. Se observaron pocos efectos secundarios con un 8% reportando sequedad de boca. Las dosis se redujeron en los pacientes que reportaron somnolencia (10%) así como en 1 paciente que reportó alteración visual. Por lo demás, la formulación fue bien tolerada.

Donnatal también es un componente común de un cóctel gastrointestinal utilizado en salas de urgencias. En 1976, Donnatal fue uno de los 25 fármacos más recetados en EE. UU. ^{[ 12 ]} _{Desde entonces ,} ha sido reemplazado por antagonistas H2 e inhibidores de la bomba de protones , que son más eficaces y carecen de muchos de los efectos adversos del fenobarbital. ^{[ 13 ]}

Un ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo de cuatro semanas realizado por Turner et al. ^{[ 14 ]} comparó los comprimidos de Donnatal® (sulfato de hiosciamina - 0,1037  mg; sulfato de atropina - 0,0194  mg; hidrobromuro de escopolamina - 0,0065  mg y fenobarbital - 16,2  mg) con los alcaloides de belladona solos (sulfato de hiosciamina - 0,1037  mg; sulfato de atropina - 0,0194  mg; hidrobromuro de escopolamina - 0,0065  mg), fenobarbital solo (16,2  mg) y placebo. La población por intención de tratar de 204 pacientes con SII fue evaluada en cuanto al dolor (cólicos), la gravedad del dolor nocturno y diurno, la frecuencia de las deposiciones y una evaluación clínica global de la mejoría en respuesta al tratamiento. La respuesta para la mejoría del dolor fue mixta para todos los grupos después de 1 día. Después de 1 día, los pacientes mostraron una mejoría significativa en el dolor diurno y nocturno, así como en la evaluación global del médico, al tomar tabletas de Donnatal® y alcaloides de belladona, pero el grupo de fenobarbital también fue estadísticamente mejor para el dolor diurno y nocturno, y el grupo placebo para el dolor diurno. Las mujeres que tomaron tabletas de Donnatal® tuvieron 4 veces más probabilidades de experimentar semanas sin dolor diurno en comparación con el fenobarbital solo y el doble de probabilidades de experimentar semanas sin dolor nocturno en comparación con los alcaloides de belladona. Solo el grupo de fenobarbital demostró un cambio significativo en el tipo de dolor en comparación con los alcaloides de belladona al final del estudio con una tasa de respuesta aproximada del 48%. Los pacientes que tomaron tabletas de Donnatal®, alcaloides de belladona y placebo tuvieron cambios no significativos (p > 0,149) hacia el dolor sordo, 39,5%, 52,3% y 40,4%, respectivamente, en comparación con los alcaloides de belladona elina. Los varones también mostraron una mayor respuesta en cuanto a semanas sin dolor con fenobarbital en comparación con los comprimidos de Donnatal®. Todos los grupos demostraron una mejoría en la frecuencia de las deposiciones.

Donnatal® se considera parte de la categoría de medicamentos DESI y actualmente figura como uno de los 14 medicamentos que aún están en evaluación por la FDA. ^{[ 15 ]} En respuesta a las preguntas de la FDA sobre la eficacia de Donnatal®, AH Robins Co. presentó solicitudes abreviadas de nuevos medicamentos para tabletas de Donnatal® (ANDA 86-676), cápsulas (ANDA 86-677) y elixir (ANDA 86-661). ^{[ 16 ]} Estas ANDA, con la excepción de la formulación en cápsulas, siguen vigentes hoy y la FDA no ha cambiado el estado de revisión de Donnatal® como aprobado condicionalmente para su indicación.

El 29 de septiembre de 2011, la FDA emitió nuevas directrices con respecto a la categoría DESI. ^{[ 17 ]} Esto prohibió efectivamente la entrada al mercado de cualquier nueva formulación de DESI. La FDA también ha declarado que los medicamentos DESI no tienen ningún medicamento terapéuticamente equivalente listado en el “Libro Naranja”. ^{[ 18 ]} En su descripción de equivalencia terapéutica, la FDA cita específicamente a Donnatal®. Por lo tanto, cualquier medicamento genérico en el mercado con una formulación similar a la de los medicamentos DESI se considera ilegal, ya que la FDA no ha revisado su composición ni su equivalencia terapéutica.

Donnatal, aunque contiene fenobarbital, está exento de la Ley de Sustancias Controladas debido a los alcaloides de belladona presentes en su formulación. ^{[ 19 ]}