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La relación dosis-respuesta , o relación exposición-respuesta, describe la magnitud de la respuesta de un ensayo bioquímico o celular , o de un organismo , en función de la exposición (o dosis ) a un estímulo o agente estresante (generalmente una sustancia química ) tras un cierto tiempo de exposición. [ 1 ] Las relaciones dosis-respuesta pueden describirse mediante curvas dosis-respuesta o curvas concentración-respuesta . Esto se explica con más detalle en las siguientes secciones. Una función de respuesta a estímulos o una curva de respuesta a estímulos se define de forma más amplia como la respuesta a cualquier tipo de estímulo, no limitada a sustancias químicas.
Motivación para estudiar las relaciones dosis-respuesta
El estudio de la relación dosis-respuesta y el desarrollo de modelos de dosis-respuesta son fundamentales para determinar los niveles y dosis "seguros", "peligrosos" y (cuando corresponda) beneficiosos de fármacos, contaminantes, alimentos y otras sustancias a las que están expuestos los seres humanos u otros organismos . Estas conclusiones suelen ser la base de las políticas públicas. La Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA) ha desarrollado una amplia guía e informes sobre el modelado y la evaluación de la relación dosis-respuesta, así como software. [ 2 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) también cuenta con guías para dilucidar las relaciones dosis-respuesta [ 3 ] durante el desarrollo de fármacos . Las relaciones dosis-respuesta pueden utilizarse en individuos o en poblaciones. El dicho " la dosis hace el veneno " refleja cómo una pequeña cantidad de una toxina puede no tener un efecto significativo, mientras que una gran cantidad puede ser fatal. En poblaciones, las relaciones dosis-respuesta pueden describir la forma en que grupos de personas u organismos se ven afectados a diferentes niveles de exposición. Las relaciones dosis-respuesta modeladas mediante curvas de dosis-respuesta se utilizan ampliamente en farmacología y desarrollo de fármacos. En particular, la forma de la curva dosis-respuesta de un fármaco (cuantificada mediante los parámetros EC50, nH e ymax) refleja la actividad biológica y la potencia del fármaco.
Ejemplos de estímulos y respuestas
En las tablas siguientes se muestran algunos ejemplos de medidas de relaciones dosis-respuesta. Cada estímulo sensorial se corresponde con un receptor sensorial específico , como el receptor nicotínico de acetilcolina para la nicotina o el mecanorreceptor para la presión mecánica. Sin embargo, los estímulos (como la temperatura o la radiación) también pueden afectar procesos fisiológicos más allá de la sensación (e incluso provocar la muerte). Las respuestas pueden registrarse como datos continuos (p. ej., fuerza de contracción muscular) o discretos (p. ej., número de muertes).
Análisis y creación de curvas dosis-respuesta
Construcción de curvas dosis-respuesta
Una curva dosis-respuesta es un gráfico de coordenadas que relaciona la magnitud de una dosis (estímulo) con la respuesta de un sistema biológico. Se pueden estudiar diversos efectos (o puntos finales ). La dosis aplicada se suele representar en el eje X y la respuesta en el eje Y. En algunos casos, se representa el logaritmo de la dosis en el eje X. La curva suele ser sigmoidal , con la parte más pronunciada en el centro. Se prefieren los modelos biológicos que utilizan la dosis a los que utilizan el logaritmo de la dosis, ya que este último puede sugerir visualmente una dosis umbral cuando en realidad no existe.
El análisis estadístico de las curvas dosis-respuesta puede realizarse mediante métodos de regresión como el modelo probit o el modelo logit , u otros métodos como el método de Spearman-Kärber. [ 7 ] Generalmente se prefieren los modelos empíricos basados en regresión no lineal al uso de alguna transformación de los datos que linealice la relación dosis-respuesta. [ 8 ] También se han aplicado modelos de redes neuronales mínimas (aprendizaje automático) al análisis dosis-respuesta, incluyendo un modelo basado en una sola neurona artificial interpretable . [ 9 ]
Los diseños experimentales típicos para medir las relaciones dosis-respuesta son las preparaciones en baño de órganos , los ensayos de unión de ligandos , los ensayos funcionales y los ensayos clínicos de fármacos .
En lo que respecta a la respuesta a las dosis de radiación, la Sociedad de Física de la Salud (en Estados Unidos) ha publicado una serie documental sobre los orígenes del modelo lineal sin umbral (LNT), aunque la sociedad no ha adoptado una política al respecto.
ecuación de Hill
Debido a la unión cooperativa , las curvas dosis-respuesta logarítmicas suelen tener forma sigmoidal y ser monótonas, pudiendo ajustarse a una ecuación de Hill clásica . La ecuación de Hill es una función logística con respecto al logaritmo de la dosis y es similar a un modelo logit . También se ha propuesto un modelo generalizado para casos multifásicos. [ 10 ]
La ecuación de Hill es la siguiente fórmula, dondees la magnitud de la respuesta,es la concentración del fármaco (o equivalentemente, la intensidad del estímulo) yes la concentración del fármaco que produce una respuesta máxima del 50% yes el coeficiente de Hill .
![{\displaystyle {[\mathrm {A} ]}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/881146b6653b24508d87e34a81c84832f1d5ffea)
![{\displaystyle {\frac {E}{E_{\mathrm {max} }}}={\frac {[A]^{n}}{{\text{EC}}_{50}^{n}+[A]^{n}}}={\frac {1}{1+\left({\frac {\mathrm {EC} _{50}}{[A]}}\right)^{n}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/2f925d0aa80958bffa0823bb0af1776f883c85e0)
Los parámetros de la curva dosis-respuesta reflejan medidas de potencia (como EC50, IC50, ED50, etc.) y medidas de eficacia (como la respuesta tisular, celular o poblacional).
Una curva dosis-respuesta de uso común es la curva EC50 , que representa la concentración efectiva media máxima, donde el punto EC50 se define como el punto de inflexión de la curva.
Las curvas de respuesta a la dosis se ajustan normalmente a la ecuación de Hill .
El primer punto en la gráfica donde se alcanza una respuesta superior a cero (o superior a la respuesta de control) se suele denominar dosis umbral. Para la mayoría de las drogas beneficiosas o recreativas, los efectos deseados se encuentran en dosis ligeramente superiores a la dosis umbral. A dosis más altas, aparecen efectos secundarios indeseados que se intensifican a medida que aumenta la dosis. Cuanto más potente sea una sustancia en particular, más pronunciada será esta curva. En situaciones cuantitativas, el eje Y suele estar representado por porcentajes, que se refieren al porcentaje de individuos expuestos que registran una respuesta estándar (que puede ser la muerte, como en LD50 ). Dicha curva se denomina curva dosis-respuesta cuántica, distinguiéndola de una curva dosis-respuesta gradual, donde la respuesta es continua (ya sea medida o por juicio).
La ecuación de Hill se puede utilizar para describir las relaciones dosis-respuesta, por ejemplo, la probabilidad de apertura del canal iónico frente a la concentración del ligando . [ 12 ]
La dosis se suele expresar en miligramos, microgramos o gramos por kilogramo de peso corporal para exposiciones orales, o en miligramos por metro cúbico de aire ambiente para exposiciones por inhalación. Otras unidades de dosis incluyen moles por peso corporal, moles por animal y, para exposiciones dérmicas, moles por centímetro cuadrado.
modelo E max
El modelo E max es una generalización de la ecuación de Hill donde se puede establecer un efecto para dosis cero. Usando la misma notación que arriba, podemos expresar el modelo como: [ 13 ]
![{\displaystyle E=E_{0}+{\frac {{[A]}^{n}\times {E_{\mathrm {max} }}}{{[A]}^{n}+\mathrm {EC} _{50}^{n}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/ba22280d1fc6d1db52bf0ae46800e77d582b632f)
Compárese con una reorganización de Hill:
![{\displaystyle E_{\mathrm {colina} }={\frac {{[A]}^{n}\times {E_{\mathrm {max} }}}{{[A]}^{n}+\mathrm {EC} _{50}^{n}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/12552d523bba224b4d70fea7e1cbbc2d6781792a)
El modelo E max es el modelo no lineal más común para describir la relación dosis-respuesta en el desarrollo de fármacos. [ 13 ]
Forma de la curva dosis-respuesta
La forma de la curva dosis-respuesta generalmente depende de la topología de la red de reacción objetivo. Si bien la forma de la curva suele ser monótona , en algunos casos se pueden observar curvas dosis-respuesta no monótonas. [ 14 ]
Limitaciones
El concepto de relación dosis-respuesta lineal, umbrales y respuestas de todo o nada puede no ser aplicable a situaciones no lineales. Un modelo de umbral o un modelo lineal sin umbral podría ser más apropiado, según las circunstancias. Una crítica reciente de estos modelos, en lo que respecta a los disruptores endocrinos, aboga por una revisión sustancial de los modelos de prueba y toxicológicos a bajas dosis debido a la no monotonicidad observada , es decir, curvas dosis-respuesta en forma de U. [ 15 ]
Las relaciones dosis-respuesta generalmente dependen del tiempo y la vía de exposición (por ejemplo, inhalación, ingesta alimentaria); cuantificar la respuesta tras un tiempo de exposición diferente o mediante una vía distinta conduce a una relación diferente y, posiblemente, a conclusiones diferentes sobre los efectos del agente estresante en cuestión. Esta limitación se debe a la complejidad de los sistemas biológicos y a los procesos biológicos, a menudo desconocidos, que intervienen entre la exposición externa y la respuesta celular o tisular adversa.
Análisis de Schild
El análisis de Schild también puede proporcionar información sobre el efecto de los fármacos.
Véase también
Referencias
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- ↑ Lockheed Martin (2009). Manual del usuario del software de dosificación de referencia (BMDS) versión 2.1 versión 2.0 (PDF) ( edición preliminar). Washington, DC: Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos , Oficina de Información Ambiental.
- ↑ "Relaciones entre exposición y respuesta: diseño de estudios, análisis de datos y aplicaciones regulatorias" . Administración de Alimentos y Medicamentos . 26 de marzo de 2019.
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Enlaces externos
- Herramienta en línea para el análisis ELISA
- Calculadora en línea de IC 50
- Ecotoxmodels Un sitio web sobre modelos matemáticos en ecotoxicología , con énfasis en modelos toxicocinéticos-toxicodinámicos.
- CDD Vault, ejemplo de software para el ajuste de curvas dosis-respuesta
- Farmacodinámica
- Toxicología
