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La farmacologización es un término utilizado en el descubrimiento de fármacos para describir un objetivo biológico (como una proteína ) que se sabe o se predice que se une con a...

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La farmacologización es un término utilizado en el descubrimiento de fármacos para describir un objetivo biológico (como una proteína ) que se sabe o se predice que se une con alta afinidad a un fármaco . Además, por definición, la unión del fármaco a un objetivo farmacologizable debe alterar la función del objetivo con un beneficio terapéutico para el paciente. El concepto de farmacologización se limita con mayor frecuencia a moléculas pequeñas (sustancias orgánicas de bajo peso molecular) [1], pero también se ha ampliado para incluir productos médicos biológicos como anticuerpos monoclonales terapéuticos .

El descubrimiento de fármacos comprende una serie de etapas que van desde una hipótesis biológica hasta un fármaco aprobado. La identificación de dianas suele ser el punto de partida del proceso moderno de descubrimiento de fármacos . Las dianas candidatas pueden seleccionarse en función de una variedad de criterios experimentales. Estos criterios pueden incluir la vinculación con enfermedades (se sabe que las mutaciones en la proteína causan una enfermedad), la lógica mecanicista (por ejemplo, la proteína es parte de una vía reguladora que está involucrada en el proceso de la enfermedad) o las pruebas genéticas en organismos modelo . [2] Sin embargo, la relevancia de la enfermedad por sí sola no es suficiente para que una proteína se convierta en una diana farmacológica. Además, la diana debe ser farmacológica.

Predicción de la farmacocinabilidad

Si ya se ha identificado un fármaco para un objetivo, dicho objetivo es, por definición, farmacológico. Si no hay fármacos conocidos que se unan a un objetivo, entonces la farmacología se predice o se infiere utilizando diferentes métodos que se basan en relaciones evolutivas, propiedades estructurales tridimensionales u otros descriptores. [3]

Basado en precedentes

Se predice que una proteína es "medicable" si es miembro de una familia de proteínas [4] de la que se sabe que otros miembros de la familia son objeto de fármacos (es decir, "culpa" por asociación). Si bien esta es una aproximación útil de la farmacologización, esta definición tiene limitaciones por dos razones principales: (1) destaca solo las proteínas históricamente exitosas, ignorando la posibilidad de una familia de proteínas perfectamente farmacológica, pero aún no farmacológica; y (2) asume que todos los miembros de la familia de proteínas son igualmente farmacológicos. [ cita requerida ]

Basado en la estructura

Esto depende de la disponibilidad de estructuras 3D determinadas experimentalmente o de modelos de homología de alta calidad. Existen varios métodos para esta evaluación de la farmacocinética, pero todos ellos constan de tres componentes principales: [5] [6] [7] [8]

  1. Identificación de cavidades o bolsas en la estructura.
  2. Cálculo de propiedades fisicoquímicas y geométricas de la bolsa.
  3. Evaluar cómo estas propiedades se ajustan a un conjunto de entrenamiento de objetivos farmacológicos conocidos, generalmente utilizando algoritmos de aprendizaje automático.

Los primeros trabajos sobre la introducción de algunos de los parámetros de la farmacocinética basada en la estructura fueron realizados por Abagyan y colaboradores [9] y luego por Fesik y colaboradores [10] , este último mediante la evaluación de la correlación de ciertos parámetros fisicoquímicos con los resultados de un análisis de fragmentos basado en RMN. Desde entonces, ha habido varias publicaciones que informan sobre metodologías relacionadas. [5] [11] [12]

Existen varias herramientas y bases de datos comerciales para la evaluación de la farmacocinética basada en la estructura. Una base de datos disponible públicamente de evaluaciones de farmacocinética calculadas previamente para todos los dominios estructurales dentro del Protein Data Bank (PDB) se proporciona a través del portal DrugEBIlity de ChEMBL . [13]

La farmacología basada en la estructura se utiliza generalmente para identificar el bolsillo de unión adecuado para una molécula pequeña; sin embargo, algunos estudios han evaluado las estructuras 3D para la disponibilidad de ranuras adecuadas para la unión de miméticos helicoidales. [14] Este es un enfoque cada vez más popular para abordar la farmacología de las interacciones proteína-proteína . [15]

Predicciones basadas en otras propiedades

Además de utilizar la estructura 3D y la precedencia familiar, es posible estimar la farmacocinabilidad utilizando otras propiedades de una proteína, como las características derivadas de la secuencia de aminoácidos (farmacocinabilidad basada en características) [3], que es aplicable para evaluar la farmacocinabilidad basada en moléculas pequeñas o la farmacocinabilidad basada en bioterapéuticos o las propiedades de ligandos o compuestos que se sabe que se unen a la proteína (farmacocinabilidad basada en ligandos). [16] [17]

La importancia de los conjuntos de entrenamiento

Todos los métodos para evaluar la farmacologización dependen en gran medida de los conjuntos de entrenamiento utilizados para desarrollarlos. Esto pone de relieve una advertencia importante en todos los métodos analizados anteriormente: que han aprendido de los éxitos hasta ahora. Los conjuntos de entrenamiento suelen ser bases de datos de dianas farmacológicas seleccionadas; [18] [19] bases de datos de dianas seleccionadas ( ChEMBL , BindingDB , PubChem , etc.); o conjuntos compilados manualmente de estructuras 3D que los desarrolladores saben que son farmacologizables. A medida que los conjuntos de entrenamiento mejoran y se expanden, los límites de la farmacologización también pueden ampliarse.

Objetivos incontrolables

Se sabe que aproximadamente el 3% de las proteínas humanas son dianas farmacológicas de "modo de acción", es decir, proteínas a través de las cuales actúan los medicamentos aprobados. [20] Otro 7% de las proteínas humanas interactúan con sustancias químicas de moléculas pequeñas. [20] Según DrugCentral, se han identificado 1795 proteínas humanas que interactúan con 2455 medicamentos aprobados. [21]

Además, se estima que sólo entre el 10 y el 15 % de las proteínas humanas modifican enfermedades, mientras que sólo entre el 10 y el 15 % son susceptibles de tratamiento farmacológico (no existe correlación entre ambos), lo que significa que es probable que sólo entre el 1 y el 2,25 % de las proteínas modificadoras de enfermedades sean susceptibles de tratamiento farmacológico. Por lo tanto, parece que el número de nuevos objetivos farmacológicos no descubiertos es muy limitado. [22] [23] [24]

Un porcentaje potencialmente mucho mayor de proteínas podría volverse susceptible de tratamiento farmacológico si las interacciones proteína-proteína pudieran ser alteradas por moléculas pequeñas. Sin embargo, la mayoría de estas interacciones ocurren entre superficies relativamente planas de las proteínas que interactúan y es muy difícil que las moléculas pequeñas se unan con alta afinidad a estas superficies. [25] [26] Por lo tanto, se piensa generalmente que estos tipos de sitios de unión en las proteínas no son susceptibles de tratamiento farmacológico, pero ha habido algunos avances (hasta 2009) en la focalización de estos sitios. [27] [28]

Las técnicas de quimioproteómica han ampliado recientemente el alcance de lo que se considera un objetivo farmacológico mediante la identificación de sitios modificables covalentemente en todo el proteoma. [29]

Referencias

  1. ^ Owens J (2007). "Determinación de la farmacocinabilidad". Nature Reviews Drug Discovery . 6 (3): 187. doi : 10.1038/nrd2275 .
  2. ^ Dixon SJ, Stockwell BR (diciembre de 2009). "Identificación de productos genéticos modificadores de enfermedades que pueden tratarse con fármacos". Current Opinion in Chemical Biology . 13 (5–6): 549–555. doi :10.1016/j.cbpa.2009.08.003. PMC 2787993 . PMID  19740696. 
  3. ^ ab Al-Lazikani B, Gaulton A, Paolini G, Lanfear J, Overington J, Hopkins A (2007). "La base molecular de la predicción de la farmacogenabilidad". En Wess G, Schreiber SL, Kapoor TM (eds.). Biología química: de las moléculas pequeñas a la biología de sistemas y el diseño de fármacos . Vol. 1–3. Weinheim: Wiley-VCH. págs. 804–823. ISBN. 978-3-527-31150-7.
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  5. ^ ab Halgren TA (febrero de 2009). "Identificación y caracterización de sitios de unión y evaluación de la farmacocinética". Journal of Chemical Information and Modeling . 49 (2): 377–389. doi :10.1021/ci800324m. PMID  19434839.
  6. ^ Nayal M, Honig B (junio de 2006). "Sobre la naturaleza de las cavidades en las superficies de las proteínas: aplicación a la identificación de sitios de unión a fármacos". Proteins . 63 (4): 892–906. doi :10.1002/prot.20897. PMID  16477622. S2CID  23887061.
  7. ^ Seco J, Luque FJ, Barril X (abril de 2009). "Detección de sitios de unión e índice de farmacología a partir de los primeros principios". Journal of Medicinal Chemistry . 52 (8): 2363–2371. doi :10.1021/jm801385d. PMID  19296650.
  8. ^ Bakan A, Nevins N, Lakdawala AS, Bahar I (julio de 2012). "Evaluación de la farmacología de proteínas alostéricas mediante simulaciones dinámicas en presencia de moléculas de prueba". Journal of Chemical Theory and Computation . 8 (7): 2435–2447. doi :10.1021/ct300117j. PMC 3392909 . PMID  22798729. 
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  10. ^ Hajduk PJ, Huth JR, Fesik SW (abril de 2005). "Índices de farmacología para dianas proteínicas derivadas de datos de detección basados ​​en RMN". Journal of Medicinal Chemistry . 48 (7): 2518–2525. doi :10.1021/jm049131r. PMID  15801841.
  11. ^ Schmidtke P, Barril X (agosto de 2010). "Comprensión y predicción de la farmacogenibilidad. Un método de alto rendimiento para la detección de sitios de unión a fármacos". Journal of Medicinal Chemistry . 53 (15): 5858–5867. doi :10.1021/jm100574m. PMID  20684613.
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Lectura adicional

  • Griffith M, Griffith OL, Coffman AC, Weible JV, McMichael JF, Spies NC, et al. (diciembre de 2013). "DGIdb: minería del genoma farmacológico". Nature Methods . 10 (12): 1209–1210. doi :10.1038/nmeth.2689. PMC  3851581 . PMID  24122041.
  • Wagner AH, Coffman AC, Ainscough BJ, Spies NC, Skidmore ZL, Campbell KM, et al. (enero de 2016). "DGIdb 2.0: minería de interacciones fármaco-gen clínicamente relevantes". Nucleic Acids Research . 44 (D1): D1036–D1044. doi :10.1093/nar/gkv1165. PMC  4702839 . PMID  26531824.
  • "Drogabilidad". ChEMBL.
  • "Base de datos de interacciones entre fármacos y genes (DGIdb)". Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.
  • "Base de datos de objetivos del TDR". Red de objetivos farmacológicos del TDR.
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