Galactosemia de Duarte

La galactosemia de Duarte es una afección hereditaria asociada con una capacidad disminuida para metabolizar la galactosa debido a una deficiencia parcial de la enzima galactosa-1-fosfato uridililtransferasa . ^{[ 1 ]} La DG se diferencia de la galactosemia clásica en que los pacientes con galactosemia de Duarte tienen una deficiencia parcial de GALT, mientras que los pacientes con galactosemia clásica tienen una deficiencia completa o casi completa de GALT. ^{[ 2 ]} La galactosemia de Duarte (DG) es mucho más común que la galactosemia clásica y se estima que afecta a cerca de uno de cada 4000 bebés nacidos en los Estados Unidos. Históricamente, la mayoría de los profesionales de la salud han considerado la DG como clínicamente leve ^{[ 1 ]} basándose en estudios piloto y experiencia anecdótica, y en 2019 un estudio amplio confirmó que los niños con DG no tienen un mayor riesgo de problemas del desarrollo en comparación con los niños que no tienen DG. ^{[ 3 ]} Debido a las variaciones regionales en los protocolos de cribado neonatal (CN), algunos lactantes con DG son identificados por el CN, pero otros no. ^{[ 4 ]}

Los lactantes con DG a menudo muestran diferencias bioquímicas con respecto a los lactantes que no tienen DG, especialmente si se exponen a la leche, pero pueden no mostrar ningún síntoma agudo o del desarrollo. Específicamente, cuando se exponen a altos niveles de galactosa dietética , un azúcar abundante en la leche materna, la fórmula láctea y la mayoría de los productos lácteos, ^{[ 5 ]} los lactantes con DG pueden mostrar niveles elevados de galactosa y metabolitos de galactosa como galactosa-1-fosfato (Gal-1P) y galactitol en sangre y orina, respectivamente. Al igual que muchos lactantes que no tienen DG, algunos lactantes con DG también pueden mostrar síntomas agudos de sensibilidad a la leche, como ictericia o vómitos, después de la exposición a la leche, pero estos síntomas pueden reflejar sensibilidad del niño a componentes de la leche distintos de la galactosa, y generalmente se resuelven rápidamente cuando el bebé cambia a una dieta sin lácteos, como la fórmula de soja. ^{[ 1 ]} Un estudio extenso sobre los resultados del desarrollo en niños de 6 a 12 años con galactosemia de Duarte, publicado en 2019 ^{[ 3 ],} demostró que los niños con DG no presentan una mayor prevalencia de problemas del desarrollo en comparación con los niños que no la padecen. Esto sugiere que, si un niño con DG presenta problemas del desarrollo, se deben explorar otras posibles causas. ^{[ 1 ]}

La galactosemia de Duarte se hereda como un rasgo autosómico recesivo mendeliano . Un niño con DG porta dos tipos diferentes de alelos GALT , uno heredado de cada progenitor. Uno de estos alelos GALT , el alelo G, porta una mutación que inhibe gravemente la función de la enzima GALT codificada. El otro alelo GALT , llamado alelo D o D2, porta mutaciones que comprometen parcialmente la expresión y modifican algunas propiedades bioquímicas de la enzima GALT codificada. En conjunto, los alelos G y D solo producen alrededor del 25 % del nivel normal de actividad de la enzima GALT que se encuentra en una persona con dos alelos GALT normales (N). ^{[ 1 ]} Ambos progenitores de un niño con DG se consideran portadores de alelos variantes de GALT . Un progenitor porta el alelo G y el otro porta el alelo D. Los genotipos de estos progenitores se escribirían GN y DN, respectivamente. Sin pruebas de seguimiento a los padres, no es posible saber qué progenitor aportó qué alelo GALT a un niño con DG. Al igual que otras afecciones autosómicas recesivas, el riesgo de recurrencia de DG es de 1 en 4, lo que significa que por cada hijo sucesivo nacido de padres que ya tienen un hijo con DG, existe una probabilidad de 1 en 4 de que el nuevo bebé también tenga DG (Figura 2). En casos raros, uno de los padres puede tener DG, mientras que el otro es portador de un alelo G (GN). Para estas parejas, existe un riesgo de recurrencia de DG de 1 en 4 y también un riesgo de 1 en 4 con cada embarazo de que el nuevo bebé tenga galactosemia clásica (GG). En casos extremadamente raros, puede surgir una mutación del gen GALT de novo , de modo que solo uno de los padres sea portador; sin embargo, solo se ha informado un caso de esto en la literatura para la galactosemia. ^{[ 6 ]}

Los lactantes con DG generalmente se diagnostican como seguimiento a un resultado positivo en la prueba de cribado neonatal (PN) para galactosemia. Específicamente, las muestras de sangre seca recolectadas para la PN de lactantes con DG pueden mostrar una actividad enzimática GALT baja (pero generalmente distinta de cero), niveles elevados de metabolitos de galactosa o ambos. La DG también se puede identificar mediante pruebas genéticas . ^{[ 1 ]}

Of note, not all NBS tests for galactosemia are designed to detect DG so infants with DG born in one jurisdiction may be detected while those born in another may not.^[4] For example, all states in the US screen for classic galactosemia in their NBS panel, but some states have lower GALT enzyme activity cut-off levels than others. NBS in states with a low GALT cut off level still detect classic galactosemia, but are likely to miss many infants with DG. In those states, a normal NBS result for galactosemia may not be informative about an infant's DG status.

Most infants with DG who are flagged by a positive NBS result for galactosemia have their diagnosis confirmed in a follow-up evaluation. The differential diagnosis for a positive newborn screening result for galactosemia, especially if based on galactose metabolite levels, includes: classic galactosemia, clinical variant galactosemia, DG, GALE (epimerase) deficiency, GALK (galactokinase) deficiency, or a false positive result.^[1] There are also other rare conditions, such as portosystemic venous shunting and hepatic arteriovenous malformations, or Fanconi-Bickel Syndrome (GSDXI) that can lead to elevated blood galactose or urinary galactitol, potentially triggering an initial suspicion of galactosemia.^[1][7] If the NBS result is based only on GALT activity and not on metabolite levels then the differential diagnosis would include classic galactosemia, clinical variant galactosemia, DG, and false positive.

Historically, there has been no broadly accepted standard of care for infants with DG.^[8] At present, some healthcare providers recommend partial to complete restriction of milk and other high galactose foods for infants with DG; others do not. Because children with DG develop increased tolerance for dietary galactose as they grow, few healthcare providers recommend dietary restriction of galactose beyond early childhood. A revised perspective on clinical care for infants with Duarte galactosemia was published in 2019.^[9]

La justificación para NO restringir la exposición a la leche en lactantes con DG : Los profesionales de la salud que no recomiendan la restricción dietética de leche para lactantes con DG generalmente consideran que la DG no tiene importancia clínica, lo que significa que la mayoría de los lactantes y niños con DG parecen estar clínicamente bien. Un estudio amplio publicado en 2019 ^{[ 3 ]} respaldó esta conclusión. Además, estos profesionales pueden oponerse a interrumpir o reducir la lactancia materna cuando no hay evidencia clara de que esté contraindicada. Estos profesionales pueden argumentar que los beneficios reconocidos para la salud de la lactancia materna superan los riesgos potenciales de efectos negativos aún desconocidos de la exposición continua a la leche para estos lactantes. ^{[ 8 ]} Para los lactantes con DG que continúan tomando leche, algunos médicos recomiendan que se vuelva a controlar la galactosa-1-fosfato (Gal-1P) en sangre o el galactitol en orina a los 12 meses de edad para asegurar que los niveles de estos metabolitos se estén normalizando. ^{[ 1 ]}

La justificación PARA restringir la exposición a la leche de los lactantes con DG : Los profesionales de la salud que recomiendan la restricción dietética parcial o completa de la leche para los lactantes con DG generalmente citan la preocupación por las consecuencias a largo plazo desconocidas de los metabolitos de galactosa anormalmente elevados en la sangre y los tejidos de un niño pequeño. Los lactantes con DG que continúan tomando leche acumulan el mismo conjunto de metabolitos de galactosa anormales que se observan en los bebés con galactosemia clásica, por ejemplo, galactosa, Gal-1P, galactonato y galactitol ^{[ 10 ]} , pero en menor medida. Si bien aún no está claro si alguno de estos metabolitos contribuye a las complicaciones del desarrollo a largo plazo que experimentan tantos niños mayores con galactosemia clásica, la posibilidad teórica de que puedan causar problemas en los niños con DG sirve para motivar a algunos profesionales de la salud a recomendar la restricción dietética de galactosa para los lactantes con DG. Cambiar a un lactante con DG de leche o fórmula láctea (alta en galactosa) a una fórmula baja en galactosa normaliza rápidamente sus metabolitos de galactosa. Este enfoque se considera potencialmente preventivo en lugar de reactivo a los síntomas. ^{[ 8 ]} Por supuesto, si un bebé con DG, como cualquier otro bebé, muestra signos agudos de sensibilidad a la leche, entonces cambiar al bebé a una fórmula no láctea sería una respuesta a esos síntomas agudos.

Si a un bebé con discinesia tardía se le cambia a una dieta baja en galactosa debido a la preocupación por niveles elevados de metabolitos de galactosa, el profesional de la salud puede recomendar una prueba de tolerancia a la galactosa para reevaluar dicha tolerancia antes de suspender la dieta restrictiva. La mayoría de los lactantes o niños pequeños con discinesia tardía que son atendidos por un especialista en metabolismo reciben el alta del seguimiento tras una prueba de tolerancia a la galactosa exitosa.

El objetivo de una prueba de tolerancia a la galactosa es determinar si un niño es capaz de metabolizar la galactosa de la dieta lo suficiente como para prevenir la acumulación anormal de metabolitos de galactosa, que generalmente se miden como Gal-1P en la sangre o galactitol en la orina. ^{[ 1 ]} En lactantes con DG que mostraron niveles elevados de metabolitos de galactosa al momento del diagnóstico, esta prueba puede utilizarse para observar si la capacidad del niño para procesar la galactosa ha mejorado.

Por ejemplo, para evaluar el metabolismo de la galactosa, se mide un nivel basal de Gal-1P mientras el niño sigue una dieta restringida en galactosa. Si el nivel se encuentra dentro del rango normal (p. ej., <1,0  mg/dL), se recomienda a los padres o tutores que introduzcan galactosa en la dieta del niño, es decir, que le den una dieta con niveles normales de leche y productos lácteos durante 2 a 4 semanas. Inmediatamente después, se toma otra muestra de sangre y se analiza el nivel de Gal-1P. Si este segundo resultado sigue dentro del rango normal, se considera que el niño ha superado la prueba de galactosa y, por lo general, se relajan o se suspenden las restricciones dietéticas de galactosa. Si la segunda prueba muestra niveles elevados de Gal-1P, se puede recomendar a los padres o tutores que reanuden la restricción de galactosa para el niño y que la prueba se repita después de unos meses. ^{[ 1 ]}

Hasta hace poco, se sabía muy poco sobre los resultados en la DG después de la primera infancia. Esto se debía a que muchos bebés con DG nacían en estados donde no se les diagnosticaba mediante el cribado neonatal, y de los que sí se les diagnosticaba, la mayoría recibían el alta del seguimiento metabólico en la primera infancia. Por lo tanto, no estaba claro si los niños mayores con DG tenían un mayor riesgo de sufrir problemas de desarrollo a largo plazo, ni si los resultados del desarrollo a largo plazo en la DG podrían modificarse por la exposición a la leche durante el primer año de vida. ^{[ 1 ]} Cabe destacar que la insuficiencia ovárica prematura, un resultado común entre las niñas y mujeres con galactosemia clásica, se evaluó mediante estudios hormonales en niñas con DG y se demostró que no era un problema. ^{[ 11 ]}

Investigaciones previas sobre los resultados del desarrollo en niños con distrofia muscular de Duchenne : Se han publicado cuatro estudios sobre los resultados del desarrollo en niños con distrofia muscular de Duchenne.

• El primer informe ^{[ 12 ]} publicado en 2008 fue un estudio piloto que analizó marcadores bioquímicos y resultados del desarrollo en un grupo de 28 niños pequeños con DG, algunos de los cuales habían tomado leche durante la infancia y otros habían tomado fórmula baja en galactosa. Los autores encontraron que los metabolitos de galactosa estaban significativamente elevados en los bebés que tomaban leche en comparación con los que tomaban fórmula baja en galactosa. ^{[ 10 ]} Sin embargo, todos los niños obtuvieron puntuaciones dentro del rango normal en las pruebas estandarizadas de desarrollo infantil.
• El segundo estudio ^{[ 13 ],} publicado en 2009, analizó a niños de 3 a 10 años que vivían en el área metropolitana de Atlanta y preguntó si los niños diagnosticados con disgenesia gonadal (DG) al nacer en este grupo tenían más probabilidades que la población general de recibir servicios de educación especial en la escuela. La respuesta fue afirmativa. Específicamente, 5 de los 59 niños con DG en este grupo habían recibido servicios de educación especial para el habla y el lenguaje; esta proporción fue mayor que la reportada para la población local.
• El tercer informe, publicado en 2015, fue un estudio piloto muy pequeño que incluyó evaluaciones directas de 15 niños, todos de 6 a 11 años; 15 tenían DG y 5 no. ^{[ 14 ]} Los niños del grupo DG mostraron un procesamiento auditivo más lento que el grupo de control. El grupo DG también mostró algunas diferencias leves en la memoria auditiva, el lenguaje receptivo/habilidades de escucha, el funcionamiento socioemocional, el equilibrio y la coordinación motora fina.
• El informe final sobre los resultados del desarrollo de niños con galactosemia de Duarte ^{[ 3 ]} , publicado en 2019, analizó a 350 niños de entre 6 y 12 años: 206 con DG y 144 controles. De los niños con DG, aproximadamente el 40% bebió leche en la infancia y aproximadamente el 60% bebió fórmula baja en galactosa. Los investigadores realizaron evaluaciones directas en 5 dominios del desarrollo para todos los niños, obteniendo 73 puntuaciones de resultados que se analizaron para determinar su posible asociación con la DG. Los 10 resultados principales también se analizaron para determinar su posible asociación con la exposición a la leche entre los participantes del estudio con DG. Los resultados demostraron claramente que no existía una asociación significativa entre las puntuaciones de ninguno de los resultados del desarrollo analizados y el estado de DG. Los resultados también demostraron que no existía una asociación significativa entre las puntuaciones de los resultados analizados y la exposición dietética a la leche en la infancia entre los niños con DG del estudio. Dentro de los límites del estudio, estos resultados demuestran que los niños con disgenesia gonadal no tienen un mayor riesgo de sufrir problemas de desarrollo, y que la exposición a la leche en la infancia no conlleva problemas de desarrollo en etapas posteriores de la niñez.

La prevalencia de DG en los Estados Unidos (EE. UU.) solo puede estimarse porque no existe una vigilancia poblacional real para esta condición. Las diferencias en los métodos de NBS dan como resultado tasas de detección muy diferentes en los distintos estados. Por ejemplo, en algunos estados de EE. UU., la DG se detecta mediante NBS en hasta 1 de cada 3500 bebés examinados, mientras que en otros estados prácticamente no se detecta. ^{[ 4 ]} La prevalencia de DG en la población de EE. UU. se estima en aproximadamente 1 de cada 4000, ^{[ 12 ]} lo que es más de 10 veces la prevalencia de la galactosemia clásica. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Cabe destacar que, debido a las diferentes frecuencias alélicas para los alelos G y D2 GALT en diferentes poblaciones humanas, ^{[ 15 ]} la DG se encuentra predominantemente entre bebés de ascendencia europea y solo muy raramente entre bebés de ascendencia africana o asiática.

• Fernandes, John; Saudubray, Jean-Marie; Berghe, Georges van den (14 de marzo de 2013). Enfermedades metabólicas congénitas: diagnóstico y tratamiento . Springer Science & Business Media. ISBN 9783662031476.
• Leonard, Debra GB (25 de noviembre de 2007). Patología molecular en la práctica clínica . Springer Science & Business Media. ISBN 9780387332277.

• Sitio web de Duarte Galactosemia
• Sitio web de la Fundación para la Galactosemia
• Artículo de Duarte Variant Galactosemia en GeneReviews
• Resumen del estudio sobre la galactosemia de Duarte en PCORI.org