Duocarmicina

Las duocarmicinas pertenecen a una serie de productos naturales relacionados , aislados por primera vez de bacterias Streptomyces en 1978. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} Se caracterizan por su extrema citotoxicidad y, por lo tanto, representan una clase de antibióticos antitumorales excepcionalmente potentes . ^{[ 4 ] [ 5 ]}

Como agentes alquilantes sintéticos de molécula pequeña que se unen al surco menor del ADN, las duocarmicinas son adecuadas para el tratamiento de tumores sólidos. Se unen al surco menor del ADN y alquilan la nucleobase adenina en la posición N3. ^{[ 6 ] [ 7 ]} La alquilación irreversible del ADN altera la arquitectura del ácido nucleico, lo que finalmente conduce a la muerte de las células tumorales. Los análogos de agentes antitumorales naturales, como las duocarmicinas, representan una nueva clase de compuestos antineoplásicos altamente potentes. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

El trabajo de Dale L. Boger y otros permitió una mejor comprensión del farmacóforo y el mecanismo de acción de las duocarmicinas. Esta investigación condujo al desarrollo de análogos sintéticos, como la adozelesina , la bizelesina y la carzelesina , que avanzaron a ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer. Investigaciones similares, utilizadas por Boger para comparar sus resultados sobre la eliminación de tumores y antígenos cancerosos, se centraron en el uso de inmunoconjugados similares introducidos en células cancerosas de colon. Estos estudios se relacionaron con la investigación de Boger sobre la especificidad antigénica, necesaria para el éxito de las duocarmicinas como tratamientos antitumorales. ^{[ 10 ]}

Las duocarmicinas han demostrado actividad en diversos modelos de resistencia a múltiples fármacos (MDR). Los agentes que pertenecen a esta clase de duocarmicinas tienen una potencia en el rango picomolar bajo. Esto las hace idóneas para maximizar la potencia citotóxica de los conjugados anticuerpo-fármaco a los que se unen. ^{[ 11 ]}

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  Duocarmicina A
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  Duocarmicina B1
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  Duocarmicina B2
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  Duocarmicina C1
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  Duocarmicina C2
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  Duocarmicina D
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  Duocarmycin SA
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  CC-1065

Los agentes modificadores del ADN, como la duocarmicina, se utilizan en el desarrollo de conjugados anticuerpo-fármaco (ADC). Científicos de Byondis (antes Synthon), con sede en los Países Bajos, han combinado un enlazador único con derivados de duocarmicina que poseen un grupo hidroxilo, crucial para la actividad biológica . Mediante esta tecnología, los científicos buscan crear ADC con una ventana terapéutica óptima, equilibrando el efecto de los potentes agentes citotóxicos sobre las células tumorales y las células sanas. ^{[ 12 ]}

Entre los análogos sintéticos de las duocarmicinas se encuentran la adozelesina , la bizelesina y la carzelesina . Como miembros de la familia de los ciclopropilpirroloindoles, estos fármacos en fase de investigación han avanzado a ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer.

Bizelesin

La bizelesina es un antibiótico antineoplásico que se une al surco menor del ADN e induce la reticulación intercatenaria del ADN, inhibiendo así la replicación del ADN y la síntesis de ARN. La bizelesina también potencia la inducción de p53 y p21 y desencadena la detención del ciclo celular en la fase G2/M, lo que resulta en senescencia celular sin apoptosis. ^{[ 13 ]}