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Articulo de referencia

Dinemicina A

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La dinemicina A es un fármaco anticancerígeno de la familia de los enodiinos . Presenta propiedades prometedoras para el tratamiento del cáncer , pero aún requiere más investigación.

Historia y antecedentes

La dinemicina A se aisló por primera vez del suelo en el estado de Gujarat , India . Se descubrió que era un producto natural de la bacteria autóctona Micromonospora chersina . Este producto natural presenta un color púrpura brillante debido a la estructura cromófora de antraquinona que contiene. Inicialmente, este compuesto se aisló por sus propiedades estéticas como tinte, hasta que investigaciones posteriores demostraron sus propiedades anticancerígenas. Poco después del descubrimiento del compuesto, la compañía farmacéutica Bristol-Myers dilucidó su estructura en Japón mediante estudios de difracción de rayos X de la triacetildinemicina A, un compuesto estrechamente relacionado.

Síntesis

La primera síntesis química de dinemicina reportada fue realizada por Myers y colaboradores. [ 1 ]

Biosíntesis

La dinemicina A es un producto natural antitumoral aislado de Micromonospora chersina que causa la escisión de la cadena de ADN. Iwasaki et al. estudiaron por primera vez la ruta biosintética de la dinemicina A mediante experimentos de marcaje con 13C RMN. [ 2 ] Se cree que la dinemicina A se biosintetiza por separado a partir de dos cadenas de heptacétidos diferentes originadas a partir de siete unidades de acetato acopladas cabeza-cola, que luego se conectan para formar la dinemicina A. Inicialmente, se propuso que precursores como 3 y 4 derivaran de la ruta del oleato/crepeninato, como se propuso inicialmente para la biosíntesis de NSC Chrom A. [ 3 ] Sin embargo, un trabajo reciente de Thorson y colaboradores reveló que la biosíntesis del núcleo enediino de la dinemicina está catalizada por una enediino policétido sintasa (PKSE) similar a la empleada en la biosíntesis de la caliqueamicina . [ 4 ] [ 5 ]

Mecanismo de acción

La dinemicina A es específica para el ADN-B y actúa intercalándose en el surco menor de la doble hélice . Para que se produzca la intercalación, la separación entre las hebras, que suele ser de 3 a 4 angstroms , debe ampliarse a 7-8 angstroms para permitir la unión del ligando . Por consiguiente, el ADN debe deformarse para acomodar la dinemicina A, lo que da lugar a un proceso similar al ajuste inducido. Una vez intercalado en el ADN, el epóxido se activa de dos maneras. En primer lugar, si el NADPH o un tiol reducen la molécula, se produce la reciclación de Bergman del enediino . En segundo lugar, si se utiliza un mecanismo nucleofílico , se produce la reciclación retro-Bergman del enediino . Los productos finales de estos dos mecanismos se describen a continuación. Cuando se produce la re-ciclación, los cambios conformacionales y las reacciones químicas que tienen lugar provocan una escisión irreversible de doble cadena del ADN , lo que conduce a la muerte celular. Durante los estudios in vitro , la molécula mostró una mayor afinidad por la secuencia específica de 10 pares de bases CTACTACTTG. Sin embargo, los estudios in vivo aún no han confirmado este fenómeno. El profesor Martin Semmelhack de la Universidad de Princeton fue el primero en proponer la vía de reducción de NADPH .

Propiedades farmacológicas

Las propiedades farmacológicas de este fármaco aún no se han explorado completamente, pero actualmente sugieren que podría ser un agente anticancerígeno más potente que otros fármacos quimioterapéuticos. Se cree que la bacteria utiliza la dinemicina A como agente antibacteriano para sobrevivir en su nicho ecológico. La dinemicina A, como fármaco, se dirige específicamente al ADN-B y es más eficaz en células de rápida división. Su amplio espectro limita su uso actual, ya que causa daños indeseados en tejidos sanos. Estudios in vivo en ratones y ratas sugieren que el tratamiento es más eficaz en la leucemia y en los cánceres de mama y pulmón. Se están investigando alternativas sintéticas más específicas para las células cancerosas que no dañan los tejidos sanos. Existen otros modelos animales, pero han demostrado ser ineficaces y, por lo tanto, actualmente no se están realizando ensayos clínicos en humanos. La propiedad enediina de este fármaco se relaciona con otro antibiótico conocido como neocarzinostatina , aprobado para uso clínico. Al igual que la dinemicina A, la neocarzinostatina también interactúa con el ADN.

Referencias

  1. ↑ Myers, AG; Fraley, ME; Tom, NJ; Cohen, SB; Madar, DJ (enero de 1995). "Síntesis de (+)-dinemicina A y análogos de amplia variabilidad estructural: establecimiento de la configuración absoluta de la dinemicina A natural." Chemistry & Biology . 2 (1): 33– 43. doi : 10.1016/1074-5521(95)90078-0 . PMID 9383401 . 
  2. ^ Tokiwa, Y.; Miyoshi-Saitoh, M.; Kobayashi, H.; Sunaga, R.; Konishi, M.; Oki, T.; Iwasaki, S (1992). "Biosíntesis de dinemicina A, un antibiótico antitumoral 3-eno-1,5-diino". J. Am. Química. Soc . 114 (11): 4107– 4110. doi : 10.1021/ja00037a011 .
  3. ↑ Hensens, OD; Giner, J.; Goldberk, I. H (1989). "Biosíntesis de NCS Chrom A, el cromóforo del antibiótico antitumoral neocarzinostatina". J. Am. Chem. Soc . 111 (9): 3295– 3299. doi : 10.1021/ja00191a028 .
  4. ↑ Liu, W; Ahlert, J; Gao, Q; Wendt-Pienkowski, E; Shen, B; Thorson, JS (14 de octubre de 2003). "La amplificación rápida por PCR de casetes mínimos de enediino policétido sintasa conduce a un modelo predictivo de clasificación familiar" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (21): 11959– 63. Bibcode : 2003PNAS..10011959L . doi : 10.1073/pnas.2034291100 . PMC 218695. PMID 14528002 .  
  5. ↑ Gao, Q; Thorson, JS (mayo de 2008). "Los genes biosintéticos que codifican la producción del núcleo enediino de la dinemicina en Micromonospora chersina ATCC53710" . FEMS Microbiology Letters . 282 (1): 105–14 . doi : 10.1111/j.1574-6968.2008.01112.x . PMC 5591436. PMID 18328078 .  

Notas

  • ElSohly, Adel. "Dinemicina A: una molécula en revisión." Universidad de Columbia. 12 de junio de 2009.
  • Liew, CW; Scharff, A.; Kotaka, M.; Kong, R.; Sun, H.; Qureshi, I.; Bricogne, G.; Liang, Z.; Lescar, J. (2010). "Ajuste inducido tras la unión del ligando revelado por las estructuras cristalinas de la tioesterasa con pliegue de perrito caliente en la biosíntesis de dinemicina". J. Mol. Biol . 404 (2): 291– 306. doi : 10.1016/j.jmb.2010.09.041 . PMID 20888341 . 
  • Nicolaou, KC, SA Snyder, AG Meyers y SJ Danishefsky. «Dynemicin A». Clásicos en síntesis total II: Más objetivos, estrategias y métodos. Weinheim: Wiley-VCH, 2003. 75–107.
  • Schulz-Aellen, Marie-Françoise. «Fármacos contra el cáncer». Envejecimiento y longevidad humana. Boston: Birkhäuser, 1997. 203-04
  • Silverman, Richard B. «Dinemicina A». La química orgánica del diseño y la acción de los fármacos. Ámsterdam: Elsevier Academic, 2004. 381-85.
  • Tuttle, Tell; Kraka, Elfi; Cremer, Dieter (2005). "Acoplamiento, activación y actividad biológica de la dinemicina A en el ADN: un estudio computacional". Journal of the American Chemical Society . 127 (26): 9469– 484. doi : 10.1021/ja046251f . PMID 15984874 . 
  • Tuttle, Tell; Kraka, Elfi; Theil, Walter; Cremer, Dieter (2007). "Un estudio QM/MM de la reacción de Bergman de la dinemicina A en el surco menor del ADN". J Phys Chem . 111 (28): 8321– 328. doi : 10.1021/jp072373t . PMID 17585802 . 
  • https://web.archive.org/web/20100626231055/http://www.columbia.edu/cu/chemistry/groups/synth-lit/MIR2009/2009_06_12-AElsohly-Dynemicina.pdf
  • http://www.pdb.org/pdb/explore/pubmedArticle.do?structureId=2XFL#
  • https://books.google.com/books?id=PE587tLs3w0C&dq=Bristol-Myers+structure+dynemicin+a&pg=PA76
  • https://books.google.com/books?id=7l6IOF2t3vIC&q=dynemycin&pg=PA203
  • https://web.archive.org/web/20120405090957/http://smu.edu/catco/pdf/jacs_127_9469.pdf
  • https://web.archive.org/web/20121001181112/http://smu.edu/catco/pdf/JPC-B_111_8321.pdf
  • http://www.britannica.com/EBchecked/media/81/Examples-of-anthraquinone-pigments
  • http://www.chem.strath.ac.uk/people/academic/tell_tuttle/research/qmmm