E-64

E-64 es un epóxido que puede inhibir irreversiblemente una amplia gama de cisteína peptidasas .

El compuesto fue aislado e identificado por primera vez en Aspergillus japonicus en 1978. ^[1] Desde entonces se ha demostrado que inhibe muchas peptidasas de cisteína como la papaína , la catepsina B , la catepsina L , la calpaína y la estafopaína . ^[2]

Los bajos efectos tóxicos del inhibidor, además de su eficaz mecanismo de acción, hacen del E-64 una posible plantilla para fármacos destinados al tratamiento de enfermedades en las que los niveles elevados de cisteína proteasas son la causa principal.

Estructura y mecanismo de inhibición.

El E-64 posee un grupo de ácido trans -epoxisuccínico acoplado a un dipéptido modificado . La unión covalente del E-64 a la cisteína del sitio activo se produce mediante un ataque nucleofílico del grupo tiol de la cisteína en C2 del epóxido. Los primeros estudios sugirieron que el amino-4-guanidinobutano se unía en el subsitio S3' y el grupo leucilo en el subsitio S2', ^[3] sin embargo, las estructuras cristalinas publicadas del E-64 complejado con papaína indicaban que el E-64 se une a través de los subsitios S. ^[2]

Mecanismo de inhibición irreversible de las cisteína peptidasas por E-64.

Véase también

Aloxistatina

Referencias

^ Hanada K, Tamai M, Yamagishi M, Ohmura S, Sawada J, Tanaka I (1978). "Aislamiento y caracterización de E-64, un nuevo inhibidor de la tiol proteasa". Agric. Biol. Chem . 42 (3): 523– 528. doi : 10.1080/00021369.1978.10863014 .
^ ab Varughese K, Ahmed F, Carey P, Hasnain S, Huber C, Storer A (1989). "Estructura cristalina de un complejo de papaína-E-64". Bioquímica . 28 (3): 1332– 2. doi :10.1021/bi00429a058. PMID 2713367.
^ Barrett A, Kembhavi A, Brown M, Kirschke H, Knight C, Tamai M, Hanada K (1982). "L-trans-Epoxysuccinyl-leucylamido(4-guanidino)butane (E-64) and its analogs as inhibitors of cisteína proteinasas including catepsins B, H and L" (L-trans-epoxisuccinil-leucilamido(4-guanidino)butano (E-64) y sus análogos como inhibidores de las cisteína proteasas, incluidas las catepsinas B, H y L). Biochem . J. 201 (1): 189– 98. doi :10.1042/bj2010189. PMC 1163625. PMID 7044372 .

[hanadaetal-1] Hanada K, Tamai M, Yamagishi M, Ohmura S, Sawada J, Tanaka I (1978). "Aislamiento y caracterización de E-64, un nuevo inhibidor de la tiol proteasa". Agric. Biol. Chem . 42 (3): 523– 528. doi : 10.1080/00021369.1978.10863014 .

[storeretal-2] Varughese K, Ahmed F, Carey P, Hasnain S, Huber C, Storer A (1989). "Estructura cristalina de un complejo de papaína-E-64". Bioquímica . 28 (3): 1332– 2. doi :10.1021/bi00429a058. PMID 2713367.

[barrettetal-3] Barrett A, Kembhavi A, Brown M, Kirschke H, Knight C, Tamai M, Hanada K (1982). "L-trans-Epoxysuccinyl-leucylamido(4-guanidino)butane (E-64) and its analogs as inhibitors of cisteína proteinasas including catepsins B, H and L" (L-trans-epoxisuccinil-leucilamido(4-guanidino)butano (E-64) y sus análogos como inhibidores de las cisteína proteasas, incluidas las catepsinas B, H y L). Biochem . J. 201 (1): 189– 98. doi :10.1042/bj2010189. PMC 1163625. PMID 7044372 .