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EEF2K

La quinasa del factor de elongación eucariótico-2 ( quinasa eEF-2 o eEF-2K ), también conocida como proteína quinasa dependiente de calmodulina III ( CAMKIII ) y quinasa del fac...

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La quinasa del factor de elongación eucariótico-2 ( quinasa eEF-2 o eEF-2K ), también conocida como proteína quinasa dependiente de calmodulina III ( CAMKIII ) y quinasa del factor de elongación eucariótico 2 dependiente de calcio/calmodulina , [ 5 ] es una enzima que en humanos está codificada por el gen EEF2K . [ 6 ] [ 7 ]

Función

La quinasa eEF-2 es una proteína quinasa altamente conservada en la vía de señalización mediada por calmodulina que vincula múltiples señales ascendentes con la regulación de la síntesis de proteínas. Fosforila el factor de elongación eucariótico 2 ( EEF2 ) e inhibe así su función. [ 6 ] [ 8 ]

Activación

La actividad de eEF-2K depende del calcio y la calmodulina . La activación de eEF-2K se produce mediante un mecanismo secuencial de dos pasos. Primero, el complejo calcio-calmodulina se une con alta afinidad para activar el dominio quinasa, desencadenando la autofosforilación rápida de Thr-348. [ 9 ] [ 10 ] En el segundo paso, la autofosforilación de Thr-348 produce un cambio conformacional en la quinasa, probablemente mediado por la unión de la fosfo-Thr-348 a un sitio de unión alostérico de fosfato en el dominio quinasa. Esto aumenta la actividad de eEF-2K frente a su sustrato, el factor de elongación 2. [ 10 ]

La eEF-2K puede adquirir actividad independiente del calcio mediante la autofosforilación de Ser-500. Sin embargo, la calmodulina debe permanecer unida a la enzima para que su actividad se mantenga. [ 9 ]

Importancia clínica

La actividad de esta quinasa está aumentada en muchos cánceres y puede ser una diana válida para el tratamiento anticancerígeno. [ 6 ] [ 11 ]

También se sugiere que eEF-2K puede desempeñar un papel en los rápidos efectos antidepresivos de la ketamina a través de su regulación de la síntesis de proteínas neuronales. [ 12 ]

Cáncer

La expresión de eEF-2K suele estar aumentada en células cancerosas, incluidos los cánceres de mama y páncreas, y promueve la proliferación, supervivencia, motilidad/migración, invasión y tumorigénesis celular. [ 13 ] [ 14 ]

Referencias

  1. 1 2 3 ENSG00000284161 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000103319, ENSG00000284161 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000035064 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ "Gen EEF2K (Codificación de proteínas)" . GeneCards . Instituto Weizmann de Ciencias . Consultado el 4 de noviembre de 2015. Alias ​​para el gen EEF2K : Factor de elongación eucariótico 2 quinasa, Factor de elongación eucariótico 2 quinasa dependiente de calcio/calmodulina, EEF-2 quinasa EC 2.7.11.20 , EEF-2K , Factor de elongación eucariótico 2 quinasa dependiente de calcio/calmodulina , Proteína quinasa III dependiente de calmodulina
  6. 1 2 3 "Gen Entrez: EEF2K factor de elongación eucariótico-2 quinasa" .
  7. ↑ Ryazanov AG, Ward MD, Mendola CE, Pavur KS, Dorovkov MV, Wiedmann M, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Parmer TG, Prostko CR, Germino FJ, Hait WN (mayo de 1997). "Identificación de una nueva clase de quinasas de proteínas representadas por la quinasa del factor de elongación-2 eucariota" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (10 ) : 4884– 9. Bibcode : 1997PNAS...94.4884R . doi : 10.1073/pnas.94.10.4884 . PMC 24600. PMID 9144159 .  
  8. ↑ Ryazanov AG, Spirin AS (octubre de 1990). "Fosforilación del factor de elongación 2: un mecanismo clave que regula la expresión génica en vertebrados". The New Biologist . 2 (10): 843– 50. PMID 1964087 . 
  9. ^ Tavares CD, O'Brien JP, Abramczyk O, Devkota AK, Shores KS, Ferguson SB, Kaoud TS, Warthaka M, Marshall KD, Keller KM, Zhang Y, Brodbelt JS, Ozpolat B, Dalby KN (marzo de 2012) . "El calcio/calmodulina estimula la autofosforilación de la quinasa del factor de alargamiento 2 en Thr-348 y Ser-500 para regular su actividad y dependencia del calcio" . Bioquímica . 51 (11): 2232– 45. doi : 10.1021/bi201788e . PMC 3401519 . PMID 22329831 .  
  10. ^ Tavares CD, Ferguson SB, Giles DH, Wang Q, Wellmann RM, O'Brien JP, Warthaka M, Brodbelt JS, Ren P, Dalby KN (agosto de 2014). "El mecanismo molecular de la activación de la quinasa del factor 2 de elongación eucariota" . La Revista de Química Biológica . 289 (34): 23901– 16. doi : 10.1074/jbc.m114.577148 . PMC 4156036 . PMID 25012662 .  
  11. ^ Leprivier G, Remke M, Rotblat B, Dubuc A, Mateo AR, Kool M, Agnihotri S, El-Naggar A, Yu B, Somasekharan SP, Faubert B, Bridon G, Tognon CE, Mathers J, Thomas R, Li A, Barokas A, Kwok B, Bowden M, Smith S, Wu X, Korshunov A, Hielscher T, Northcott PA, Galpin JD, Ahern CA, Wang Y, McCabe MG, Collins VP, Jones RG, Pollak M, Delattre O, Gleave ME, Jan E, Pfister SM, Proud CG, Derry WB, Taylor MD, Sorensen PH (mayo de 2013). "La quinasa eEF2 confiere resistencia a la privación de nutrientes al bloquear el alargamiento de la traducción" . Celúla . 153 (5): 1064– 79. doi : 10.1016/j.cell.2013.04.055 . PMC 4395874 . PMID 23706743 .  
  12. ↑ Monteggia LM , Gideons E, Kavalali ET (junio de 2013). "El papel de la quinasa del factor de elongación eucariótico 2 en la acción antidepresiva rápida de la ketamina" . Biological Psychiatry . 73 (12): 1199–203 . doi : 10.1016/j.biopsych.2012.09.006 . PMC 3574622. PMID 23062356 .  
  13. ↑ Tekedereli I, Alpay SN, Tavares CD, Cobanoglu ZE, Kaoud TS, Sahin I, Sood AK, Lopez-Berestein G, Dalby KN, Ozpolat B (20 de marzo de 2012). "El silenciamiento dirigido de la quinasa del factor de elongación 2 suprime el crecimiento y sensibiliza los tumores a la doxorrubicina en un modelo ortotópico de cáncer de mama" . PLOS ONE . 7 (7) e41171. Bibcode : 2012PLoSO...741171T . doi : 10.1371/ journal.pone.0041171 . PMC 3401164. PMID 22911754 .  
  14. ↑ Ashour AA, Abdel-Aziz AA, Mansour AM, Alpay SN, Huo L, Ozpolat B (22 de enero de 2014). "La inhibición de la quinasa del factor de elongación 2 (eEF-2K) induce apoptosis en células de cáncer de páncreas humano". Apoptosis . 19 ( 1): 241– 58. doi : 10.1007/s10495-013-0927-2 . PMID 24193916. S2CID 16393302 .  

Lecturas adicionales

  • Nairn AC, Palfrey HC (dic. 1987). "Identificación del principal sustrato Mr 100 000 para la proteína quinasa III dependiente de calmodulina en células de mamíferos como factor de elongación-2" . The Journal of Biological Chemistry . 262 (36): 17299–303 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)45377-X . PMID 3693353 . 
  • Redpath NT, Price NT, Severinov KV, Proud CG (abril de 1993). "Regulación del factor de elongación-2 mediante fosforilación en múltiples sitios". European Journal of Biochemistry . 213 (2): 689–99 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1993.tb17809.x . PMID 8386634 . 
  • Pavur KS, Petrov AN, Ryazanov AG (octubre de 2000). "Mapeo de los dominios funcionales de la quinasa del factor de elongación-2". Biochemistry . 39 (40): 12216–24 . doi : 10.1021/bi0007270 . PMID 11015200 . 
  • Diggle TA, Subkhankulova T, Lilley KS, Shikotra N, Willis AE, Redpath NT (febrero de 2001). "La fosforilación de la quinasa del factor de elongación-2 en la serina 499 por la proteína quinasa dependiente de cAMP induce una actividad independiente de Ca2+/calmodulina" . The Biochemical Journal . 353 (Pt 3): 621–6 . doi : 10.1042/0264-6021:3530621 . PMC 1221608. PMID 11171059 .  
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  • Wang X, Li W, Williams M, Terada N, Alessi DR, Proud CG (agosto de 2001). "Regulación de la quinasa del factor de elongación 2 por p90(RSK1) y p70 S6 quinasa" . The EMBO Journal . 20 (16): 4370–9 . doi : 10.1093/ emboj /20.16.4370 . PMC 125559. PMID 11500364 .  
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  • Knebel A, Haydon CE, Morrice N, Cohen P (octubre de 2002). "Regulación inducida por estrés de la quinasa del factor de elongación 2 eucariótico por vías sensibles e insensibles a SB 203580" . The Biochemical Journal . 367 (Pt 2): 525–32 . doi : 10.1042/BJ20020916 . PMC 1222910. PMID 12171600 .  
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  • Brill LM, Salomon AR, Ficarro SB, Mukherji M, Stettler-Gill M, Peters EC (mayo de 2004). "Perfilado fosfoproteómico robusto de sitios de fosforilación de tirosina de células T humanas mediante cromatografía de afinidad de metales inmovilizados y espectrometría de masas en tándem". Analytical Chemistry . 76 (10): 2763–72 . doi : 10.1021/ac035352d . PMID 15144186 . 
  • Li X, Alafuzoff I, Soininen H, Winblad B, Pei JJ (agosto de 2005). "Niveles de mTOR y sus dianas posteriores 4E-BP1, eEF2 y eEF2 quinasa en relación con tau en el cerebro con enfermedad de Alzheimer". The FEBS Journal . 272 ​​(16): 4211–20 . doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04833.x . PMID 16098202. S2CID 43085490 .  
  • Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T, Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (enero de 2006). "Diversificación de la modulación transcripcional: identificación y caracterización a gran escala de supuestos promotores alternativos de genes humanos" . Investigación del genoma . 16 (1): 55– 65. doi : 10.1101/gr.4039406 . PMC 1356129 . PMID 16344560 .  
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