KLF1

El factor tipo Krüppel 1 es una proteína codificada en humanos por el gen KLF1 . Este gen se encuentra en el cromosoma 19 humano y en el cromosoma 8 del ratón. El factor tipo Krüppel 1 es un factor de transcripción necesario para la correcta maduración de los eritrocitos (glóbulos rojos).

La molécula tiene dos dominios: el dominio de transactivación y el dominio de remodelación de la cromatina . El extremo carboxilo (C) está compuesto por tres dedos de zinc C2H2 que se unen al ADN, y el extremo amino (N) es rico en prolina y ácido. ^{[ 5 ]}

Estudios en ratones demostraron por primera vez la función crítica de KLF1 en el desarrollo hematopoyético. Los embriones de ratón deficientes en KLF1 (knockout) presentan un fenotipo anémico letal, no promueven la transcripción de la β-globina adulta y mueren hacia el día 15 del desarrollo embrionario. ^{[ 6 ]} La sobreexpresión de KLF1 produce una reducción en el número de plaquetas circulantes y acelera el inicio de la expresión del gen de la β-globina. ^{[ 7 ]}

KLF1 coordina la regulación de seis vías celulares que son esenciales para la diferenciación eritroide terminal: ^{[ 8 ]}

1. Membrana celular y citoesqueleto
2. Apoptosis
3. Síntesis y transporte del grupo hemo
4. Ciclo celular
5. Adquisición de hierro
6. Producción de cadenas de globina

También se ha relacionado con tres procesos principales que son esenciales para la transcripción del gen de la globina β:

1. Remodelación de la cromatina
2. Modulación del interruptor de globina gamma a beta
3. Activación transcripcional

KLF1 se une específicamente al motivo "CACCC" del promotor del gen de la β-globina. ^{[ 6 ]} Cuando se producen mutaciones naturales en el promotor, puede surgir la β+ talasemia en humanos. La prevalencia de la talasemia (2 millones de personas en todo el mundo portan el rasgo) hace que KLF1 sea clínicamente significativo.

Los esfuerzos de secuenciación de próxima generación han revelado una prevalencia sorprendentemente alta de mutaciones en el KLF1 humano. ^{[ 9 ]} La probabilidad de que se conciba un niño sin KLF1 es aproximadamente de 1:24 000 en el sur de China. ^{[ 10 ]} Con transfusiones de sangre prenatales y trasplante de médula ósea, es posible nacer sin KLF1. ^{[ 11 ]} La mayoría de las mutaciones en KLF1 conducen a un fenotipo recesivo de pérdida de función, ^{[ 10 ]} sin embargo, se han identificado mutaciones semidominantes en humanos ^{[ 12 ]} y ratones ^{[ 13 ]} como la causa de una anemia hereditaria rara CDA tipo IV . Estudios familiares adicionales e investigación clínica ^{[ 14 ]} revelaron la genética molecular de la condición HPFH relacionada con KLF1 y establecieron KLF1 como un nuevo locus de rasgo cuantitativo para HbF (HBFQTL6). ^{[ 15 ]} La naturaleza permisiva del papel de KLF1 en la expresión de varios antígenos de glóbulos rojos se evidencia mediante una serie de mutaciones conocidas de KLF1 que reciben su nombre del efecto de su gen modificador sobre el grupo sanguíneo luterano In(Lu), es decir, "Inhibidor de Luterano". No se conocen ejemplos humanos homocigotos vivos, lo que corrobora la letalidad embrionaria de los ratones homocigotos para KLF1. Así pues, los mutantes In(Lu) son significativamente heteroinsuficientes para la función de KLF1, de modo que se forman los glóbulos rojos, pero hay un aparente efecto dominante negativo en la expresión del antígeno luterano (molécula de adhesión celular basal) del que toma su nombre, pero también un grado significativo pero algo variable de inhibición de la expresión de Colton (acuaporina 1), Ok (CD147, es decir, EMMPRIN), Indian (CD44), Duffy (antígeno Duffy/receptor de quimiocina o Fy), Scianna (ERMAP), MN (glicoforina A), Diego (banda 3), P1, i, AnWj (CD44), etc. Antígenos en la membrana de los glóbulos rojos, ^{[ 16 ]} y algunos de los cuales podrían superponerse con las mutaciones de KLF1 que causan la fracción de persistencia hereditaria de hemoglobina fetal con CDA tipo IV .

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q13351 (factor tipo Krueppel 1) en el PDBe-KB .