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ENPP7

La ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa miembro 7 (E-NPP 7), también conocida como esfingomielina fosfodiesterasa alcalina (Alk-SMasa) o esfingomielinasa alcalina intest...

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La ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa miembro 7 (E-NPP 7), también conocida como esfingomielina fosfodiesterasa alcalina (Alk-SMasa) o esfingomielinasa alcalina intestinal, es una enzima que en humanos está codificada por el gen ENPP7 . [ 5 ] [ 6 ]

Historia

ENPP7 es un nuevo nombre para una enzima antigua cuya actividad fue identificada originalmente en 1969 por Nilsson como un tipo de esfingomielinasa que hidroliza la esfingomielina a ceramida en el tracto intestinal. [ 7 ] La enzima fue purificada y caracterizada por Duan et al. y denominada esfingomielinasa alcalina (alk-SMasa), ya que el pH óptimo de la enzima era 9,0 y su principal sustrato es la esfingomielina. [ 8 ] [ 9 ] La mayoría de los estudios anteriores utilizaron el nombre de alk-SMasa para esta proteína. El nombre de ENPP7 se creó con base en los resultados de estudios de clonación que muestran que la alk-SMasa no comparte similitudes estructurales con la SMasa ácida o neutra, pero pertenece a la familia de la ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa (ENPP). [ 5 ] [ 10 ] Como nueva adición a la familia, por lo tanto se llama ENPP7 o NPP7. Recientemente se construyó un modelo de homología 3D de ENPP7 utilizando como plantilla la estructura cristalina de un miembro NPP en bacterias. [ 11 ] [ 12 ]

Distribución tisular

A diferencia de otros miembros de ENPP, ENPP7 parece expresarse solo en la mucosa intestinal en muchas especies y adicionalmente en el hígado humano. En el tracto intestinal, la actividad de ENPP7 es baja en el duodeno y el colon , pero alta en la parte media del yeyuno . [ 13 ] Como ectoenzima, ENPP7 se encuentra en la superficie de la mucosa intestinal y es liberada en la luz por sales biliares y tripsina pancreática . [ 14 ] [ 15 ] La enzima expresada en el hígado humano se libera en la bilis y se transporta al intestino.

La actividad de ENPP7 depende específicamente de dos tipos de sales biliares primarias, taurocolato (TC) y taurochenodesoxicolato (TCDC) en concentraciones micelares críticas . [ 16 ] Otros detergentes, como CHAPS y Triton X-100, no tienen efectos estimulantes, sino inhibidores, lo que indica una interacción biológica entre las sales biliares y la enzima. A diferencia de las SMasas ácidas y neutras en el tracto intestinal, que son rápidamente inactivadas por la tripsina pancreática, [ 13 ] la alk-SMasa es resistente a la digestión por tripsina. [ 15 ] Por lo tanto, ENPP7 es activa en la luz intestinal y se transporta a lo largo del tracto intestinal. Se puede detectar una actividad significativa en las heces.

Los sustratos de la familia ENPP varían enormemente. Algunos tienen actividad contra nucleótidos , otros contra fosfolípidos y lisofosfolípidos . [ 17 ] ENPP7 es la única enzima que tiene un tipo de actividad de fosfolipasa C contra la esfingomielina .

Funciones fisiológicas e implicaciones clínicas

ENPP7 es la enzima clave en el intestino que digiere la esfingomielina . La esfingomielina es un componente lipídico de la membrana celular y un componente dietético particularmente abundante en la leche, el queso, el huevo y la carne. [ 18 ] La digestión de la esfingomielina ocurre principalmente en la parte media del intestino delgado, donde ENPP7 es abundante, lo que indica un papel de la enzima en la digestión de la esfingomielina. [ 19 ] Estudios recientes en ratones knockout de ENPP7 mostraron claramente que la digestión de la esfingomielina y la generación de ceramida se ven gravemente afectadas en ratones con deficiencia de ENPP7. ENPP7 se desarrolla completamente en el intestino antes del nacimiento, [ 20 ] [ 21 ] lo que le da al bebé la capacidad de digerir la esfingomielina en la leche.

La ingesta diaria de esfingomielina en humanos con una dieta occidental es de aproximadamente 300  mg. En condiciones fisiológicas, solo una parte de la esfingomielina puede ser digerida y absorbida. [ 22 ] Se cree que esta limitación se debe a varios factores presentes en el intestino, como el colesterol, los fosfolípidos, las grasas y las altas concentraciones de sales biliares. [ 23 ] Por lo tanto, es comprensible que la digestión de la SM ocurra de manera más efectiva en la parte inferior del intestino delgado, donde la mayor parte de las grasas, los fosfolípidos y las sales biliares ya han sido absorbidos. También es comprensible que una cantidad considerable de esfingomielina dietética llegue al colon y se excrete en las heces. [ 19 ] [ 24 ] [ 25 ]

La ENPP7 puede tener funciones importantes en la prevención de la tumorigénesis en el tracto intestinal, ya que la ceramida , producto de la hidrólisis de la esfingomielina, puede inhibir la proliferación celular y estimular la diferenciación celular y la apoptosis . Estudios en animales mostraron que la suplementación con SM o ceramida en la dieta puede inhibir el desarrollo del cáncer de colon. [ 26 ] Es de particular interés que la actividad de la ENPP7 disminuya significativamente en adenomas y carcinomas colorrectales humanos, así como en las heces de pacientes con cáncer. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] La disminución se debe a la expresión de algunas formas mutantes de la ENPP7, que carecen del exón 4, lo que resulta en la inactivación total de la enzima, como se encontró en células de cáncer de colon e hígado humanas. [ 16 ] [ 30 ] [ 31 ]

Además de la esfingomielina , la ENPP7 también puede degradar e inactivar el factor activador de plaquetas (PAF), que es proinflamatorio, lo que indica que la ENPP7 también puede tener efectos antiinflamatorios . [ 32 ] Se ha demostrado que la administración rectal de ENPP7 recombinante mejora la colitis ulcerosa en un estudio con animales, [ 33 ] y los pacientes con colitis ulcerosa crónica se asocian con una actividad reducida de ENPP7. [ 34 ]

ENPP7 también puede afectar la absorción de colesterol . En el tracto intestinal, el colesterol y la esfingomielina coexisten en la membrana plasmática y en vesículas lipídicas , liposomas y micelas . Las dos moléculas forman un complejo estable a través de fuerzas de van der Waals . La absorción de colesterol puede ser inhibida por la suplementación de esfingomielina en la dieta. [ 35 ] La esfingomielina de la leche parece más potente que la esfingomielina del huevo, lo que indica que la inhibición está relacionada con el grado de saturación y la longitud de la esfingomielina. [ 36 ] Estudios recientes mostraron además que la formación de ceramida por ENPP7 en el intestino mejoró la inhibición del colesterol inducida por la esfingomielina, [ 37 ] lo que indica funciones reguladoras de ENPP7 en la absorción de colesterol.

Regulación

La expresión de ENPP7 puede modificarse mediante factores dietéticos. Una dieta rica en grasas (53% de la energía) reduce considerablemente la actividad de ENPP7 y la proteína enzimática en la mucosa intestinal en un 50%. [ 38 ] Por otro lado, se ha demostrado que la fibra soluble en agua psyllium aumenta tanto la actividad como la proteína de ENPP7 en el colon de ratones. [ 38 ] La esfingomielina también puede aumentar los niveles de ENPP7 tras una administración prolongada. [ 39 ] Además, el ácido ursodesoxicólico y el probiótico VSL#3 pueden estimular la expresión de ENPP7 en el intestino. [ 40 ] [ 41 ]

Referencias

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