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Análisis quiral

El análisis quiral se refiere a la cuantificación de los enantiómeros componentes de sustancias farmacológicas racémicas o compuestos farmacéuticos. Otros sinónimos comúnmente u...

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El análisis quiral se refiere a la cuantificación de los enantiómeros componentes de sustancias farmacológicas racémicas o compuestos farmacéuticos. Otros sinónimos comúnmente utilizados incluyen análisis de enantiómeros , análisis enantiomérico y análisis enantioselectivo . El análisis quiral incluye todos los procedimientos analíticos centrados en la caracterización de las propiedades de los fármacos quirales . [ 1 ] El análisis quiral generalmente se realiza con métodos de separación quiral donde los enantiómeros se separan a escala analítica y se analizan simultáneamente para cada enantiómero. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

Muchos compuestos de interés biológico y farmacológico son quirales. Las propiedades farmacodinámicas, farmacocinéticas y toxicológicas de los enantiómeros de fármacos quirales racémicos se han expandido significativamente y se han convertido en un tema clave tanto para la industria farmacéutica como para las agencias reguladoras. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Normalmente, uno de los enantiómeros es más activo farmacológicamente ( eutómero ). En varios casos, pueden ocurrir efectos secundarios no deseados o incluso efectos tóxicos con el enantiómero inactivo ( distómero ). [ 17 ] Incluso si los efectos secundarios no son tan graves, el enantiómero inactivo tiene que ser metabolizado, lo que impone una carga innecesaria al sistema ya estresado del paciente. Las grandes diferencias en la actividad entre enantiómeros revelan la necesidad de una evaluación precisa de la pureza enantiomérica de los productos farmacéuticos, agroquímicos y otras entidades químicas como fragancias y sabores, lo que se vuelve muy importante. Además, en el momento en que un fármaco terapéutico racémico se introduce en un sistema biológico , un entorno quiral, la proporción deja de ser 50:50 debido al proceso de absorción, distribución, metabolismo y eliminación (ADME) enantioselectiva. Por lo tanto, para rastrear el perfil enantiomérico individual, se requiere una herramienta de análisis quiral.

La tecnología quiral es un tema activo relacionado con la síntesis asimétrica [ 18 ] y el análisis enantioselectivo, particularmente en el área de la cromatografía quiral . Como consecuencia de los avances en la tecnología quiral, varios fármacos que actualmente se comercializan como fármacos racémicos están siendo reevaluados como productos quirales específicos o interruptores quirales . [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] A pesar de la elección de promover un solo enantiómero o un fármaco racémico, en el entorno regulatorio actual, habrá necesidad de investigaciones enantioselectivas. Esto plantea un gran desafío para los analistas farmacéuticos y cromatógrafos involucrados en el proceso de desarrollo de fármacos. En la investigación y el desarrollo farmacéutico, la metodología analítica estereoquímica puede ser necesaria para comprender la acción y disposición enantioselectiva del fármaco, la evaluación de la pureza quiral, el estudio de la estabilidad estereoquímica durante la formulación y la producción, la evaluación de las formas de dosificación, la biodisponibilidad enantioespecífica y las investigaciones de bioequivalencia de fármacos quirales. Además de las aplicaciones farmacéuticas, el análisis quiral [ 23 ] desempeña un papel fundamental en el estudio de muestras biológicas y ambientales, así como en el ámbito forense. [ 24 ] Recientemente se ha revisado exhaustivamente la metodología y las aplicaciones del análisis quiral entre 2010 y 2020. [ 25 ] En LCGC se encuentran numerosos artículos, columnas y entrevistas relacionados con las tendencias emergentes en el análisis quiral y su aplicación en el proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]

Para el análisis quiral se requiere el entorno quiral adecuado. Este puede proporcionarse mediante luz polarizada plana, un compuesto quiral adicional o aprovechando la quiralidad inherente de la naturaleza. Las estrategias analíticas quirales incorporan técnicas físicas, biológicas y de separación. Recientemente se ha descrito un análisis quiral absoluto basado en la óptica. [ 32 ] La técnica más empleada en el análisis enantioselectivo implica técnicas de separación, en particular métodos cromatográficos quirales o cromatografía quiral. Actualmente, existe una amplia gama de fases estacionarias quirales (CSP) disponibles comercialmente, basadas en diversos selectores quirales, como polisacáridos, ciclodextrinas, antibióticos glicopeptídicos, proteínas, Pirkle, éteres corona, etc., para el análisis de moléculas quirales. [ 33 ]

Cromatografía quiral

Este término se ha vuelto muy popular y comúnmente utilizado en la práctica. Pero la expresión apropiada es "cromatografía enantioselectiva". [ 34 ] La cromatografía quiral ha avanzado hasta convertirse en la técnica más preferida para la determinación de la pureza enantiomérica, así como la separación de enantiómeros puros tanto a escala analítica como preparativa. El ensayo cromatográfico quiral es el primer paso en cualquier estudio relacionado con la síntesis o separación enantioselectiva. Esto incluye el uso de técnicas tales como cromatografía de gases (GC), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), cromatografía de fluidos supercríticos quiral (SFC), electroforesis capilar (CE) [ 35 ] y cromatografía de capa fina (TLC). [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] El resultado de una revisión de la literatura realizada identifica los ensayos quirales basados ​​en HPLC como la tecnología más dominante en uso. [ 41 ] En la tabla se presenta una descripción general de varios métodos analíticos empleados para la separación y el análisis quiral. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

Principio: separación de enantiómeros

En un entorno isotópico/aquiral, los enantiómeros presentan propiedades fisicoquímicas idénticas y, por lo tanto, son indistinguibles en estas condiciones. Para la separación de moléculas quirales, el desafío radica en construir el entorno quiral adecuado. En un sistema cromatográfico existen tres variables: el analito quiral (AC), la fase móvil y la fase estacionaria, que pueden manipularse para proporcionar el entorno quiral crucial. La estrategia consiste en hacer que estas variables interactúen con un auxiliar quiral (selector quiral, SC), formando así un complejo diastereomérico con propiedades fisicoquímicas diferentes que permite la separación de los enantiómeros. Según la naturaleza del complejo diastereomérico formado entre las especies SC-AC, los métodos de separación de enantiómeros se clasifican en separación indirecta y directa.

Separación indirecta de enantiómeros

La separación indirecta de enantiómeros implica la interacción entre el analito quiral (AC) de interés y el agente de derivatización quiral (ADQ) reactivo adecuado (en este caso, un agente de derivatización quiral enantiopuro, ADC), lo que conduce a la formación de un complejo diastereomérico covalente que puede separarse mediante una técnica cromatográfica aquiral. Los agentes terapéuticos suelen contener grupos funcionales reactivos (amino, hidroxilo, epoxi, carbonilo y ácido carboxílico , etc.) en sus estructuras. Estos se convierten en derivados diastereoméricos unidos covalentemente mediante un agente de derivatización quiral enantioméricamente puro. Los diastereómeros así formados, a diferencia de los enantiómeros, presentan propiedades fisicoquímicas diferentes en un entorno aquiral y, finalmente, se separan como resultado de un tiempo de retención diferencial en una fase estacionaria. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] El éxito de este enfoque depende de la disponibilidad de un agente derivatizante quiral enantiopuro estable (CDA) y de la presencia de un grupo funcional reactivo adecuado en la molécula del fármaco quiral para la formación covalente del derivado diastereomérico. La reacción de un fármaco racémico, (R,S)- con un agente derivatizante quiral y químicamente puro, (R')-CDA, dará lugar a productos diastereoméricos, (R)-Fármaco-(R')-CDA + (S)-Fármaco-(R')-CDA. El esquema de reacción de derivatización quiral se ilustra en el recuadro del lado derecho.

Separación indirecta de enantiómeros - derivatización quiral

A diferencia de los enantiómeros, los diastereómeros poseen propiedades fisicoquímicas diferentes que permiten su separación mediante fases estacionarias aquirales convencionales. La principal ventaja de la metodología indirecta radica en la posibilidad de utilizar un sistema convencional de fase estacionaria/fase móvil aquiral para la separación de los diastereómeros generados. Esto proporciona una considerable flexibilidad en las condiciones cromatográficas para lograr la separación deseada y eliminar las interferencias de metabolitos y sustancias endógenas. Además, la sensibilidad del método puede mejorarse mediante una selección adecuada del CDA y del sistema de detección cromatográfica. Sin embargo, este enfoque indirecto para el análisis enantiomérico presenta algunos problemas potenciales, como la disponibilidad de un grupo funcional adecuado en el enantiómero para la derivatización, la pureza enantiomérica del CDA, la racemización del CDA durante la derivatización y la racemización del analito durante la misma. Actualmente, no obstante, la aplicación de métodos analíticos indirectos se encuentra en declive.

Separación directa de enantiómeros

La separación directa de enantiómeros implica la formación de una complejación diastereomérica transitoria, en lugar de covalente, entre el selector/discriminador quiral y el analito (enantiómero del fármaco). En este enfoque, se aprovechan las sutiles diferencias de energía entre los complejos diastereoméricos no covalentes formados reversiblemente para el reconocimiento quiral. La separación cromatográfica directa de enantiómeros puede lograrse de dos maneras diferentes: mediante un aditivo de fase móvil quiral y mediante una fase estacionaria quiral. [ 51 ]

Aditivo quiral para la fase móvil (CMPA)

En este enfoque, se agrega un compuesto enantioméricamente puro, el selector quiral, a la fase móvil y la separación se realiza en una columna aquiral convencional. Cuando se introduce una mezcla de enantiómeros en el sistema cromatográfico, los enantiómeros individuales forman complejos diastereoméricos transitorios con el aditivo quiral de la fase móvil. En la técnica del aditivo quiral de la fase móvil, pueden operar dos mecanismos posibles: una posibilidad es que el CMPA y los enantiómeros formen diastereómeros en la fase móvil. Otra es que la fase estacionaria se recubra con el CMPA, lo que da lugar a interacciones diastereoméricas con los pares enantioméricos durante el proceso de separación cromatográfica. Se observa que ambos mecanismos pueden ocurrir dependiendo de las características de la fase estacionaria y la fase móvil empleadas. [ 52 ] Últimamente, este método encuentra una aplicación limitada.

Fase estacionaria quiral (CSP)

En la separación directa de enantiómeros, el método más popular es el uso de fases estacionarias quirales. En este caso, el selector quiral se encuentra en la fase estacionaria. Esta fase consiste en un soporte sólido inerte (generalmente micropartículas de sílice) sobre cuya superficie se recubre, adsorbe o une químicamente un único enantiómero de una molécula quiral (selector), formando así la fase estacionaria quiral. Entre los selectores quirales más comunes se encuentran los polisacáridos, las proteínas, las ciclodextrinas, etc. En 2011, la revista LCGC publicó una interesante revisión sobre el desarrollo y la aplicación de fases estacionarias quirales en el análisis quiral. [ 53 ]

Reconocimiento quiral

Modelo Dalgliesh

El reconocimiento quiral implica la capacidad de las fases estacionarias quirales para interactuar de manera diferente con moléculas de imagen especular, lo que lleva a su separación. El mecanismo de resolución enantiomérica mediante CSP se atribuye generalmente al modelo de interacción de "tres puntos" (fig. 1) entre el analito y el selector quiral en la fase estacionaria. También conocido como modelo de Dalgliesh. [ 54 ] Según este modelo, para que se produzca el reconocimiento quiral y, por lo tanto, la resolución enantiomérica en una CSP, uno de los enantiómeros del analito debe estar involucrado en tres interacciones simultáneas. Esto significa que uno de los enantiómeros puede tener una buena interacción con los sitios complementarios del selector quiral unido a la CSP. Mientras que su pareja de imagen especular puede interactuar solo en dos o uno de dichos sitios. En la figura, el enantiómero (a) presenta la configuración correcta de los ligandos (X, Y y Z) para interacciones de tres puntos con los sitios complementarios (X', Y' y Z') en el CSP, mientras que su imagen especular (b) solo puede interactuar en un sitio. Las líneas punteadas (-----) indican la interacción con sitios complementarios.

Los complejos diastereoméricos así formados tendrán diferentes energías de interacción. El enantiómero que forma el complejo más estable tendrá menos energía y permanecerá más tiempo en la fase estacionaria en comparación con el complejo menos estable con mayor energía. El éxito de la separación quiral depende básicamente de la manipulación de las sutiles diferencias de energía entre los complejos diastereoméricos transitorios no covalentes formados reversiblemente. La diferencia de energía refleja la magnitud de la enantioselectividad. La fase móvil tiene un papel fundamental en la estabilización del complejo diastereomérico y, por lo tanto, en la separación quiral. Este modelo simplificado de interacción bimolecular es un tratamiento adecuado para fines teóricos. La fase móvil juega un papel clave en el mecanismo de reconocimiento quiral. Los componentes de la fase móvil (como disolventes, modificadores, sales tampón, aditivos) no solo influyen en la flexibilidad conformacional de las moléculas de CS y CA, sino también en su grado de ionización. Los tipos de interacción involucrados en la interacción analito-selector varían según la naturaleza de la fase estacionaria quiral utilizada. Estas pueden incluir enlaces de hidrógeno, interacciones dipolo-dipolo, π-π, electrostáticas, hidrofóbicas o estéricas, y la formación de complejos de inclusión.

Selectores quirales clásicos y CSP

La intensa investigación para el desarrollo de selectores quirales eficientes ha dado como resultado la síntesis de más de 1400 CSP y más de 200 CSP se han comercializado y están disponibles en el mercado. [ 55 ] Los selectores quirales más utilizados se clasifican y presentan en la tabla.

CSP de polisacáridos

Fondo

Resulta sorprendente observar que en 1980 no existía en el mercado ninguna fase estacionaria quiral disponible para realizar cromatografía quiral. Sin embargo, a finales de la década de 1980, el tema de la cromatografía enantioselectiva atrajo un creciente interés, particularmente bajo el impulso de la institución de Okamoto en Japón, los equipos de Pirkle y Armstrong en los EE. UU., Schurig y König en Alemania, Lindner en Austria y Francotte en Suiza. [ 57 ] Los polisacáridos , amilosa y celulosa, forman los polímeros quirales más abundantes en la Tierra. Estos polisacáridos naturales constituyen la base de una importante clase de selectores quirales.

Química

La amilosa y la celulosa no pueden utilizarse directamente debido a su baja resolución y dificultad de manipulación. Sin embargo, los derivados de carbamato y benzoato de estos polímeros, especialmente la amilosa y la celulosa, presentan excelentes propiedades como selectores quirales para la separación cromatográfica. Existe una amplia gama de fases estacionarias quirales (CSP) basadas en polisacáridos disponibles comercialmente para la separación quiral. Estas CSP han demostrado una extraordinaria capacidad de reconocimiento quiral para resolver una gran variedad de analitos quirales. Muchas de estas CSP han sido comercializadas por Daicel Chemical Industries, Ltd., y algunas de las más populares se enumeran en la tabla.

Estas CSP son compatibles con NP/RP y SFC y también se utilizan para separaciones analíticas, semipreparativas y preparativas. Muchos estudios de investigación de cribado realizados en diferentes laboratorios sugieren que las cuatro CSP, a saber, Chiralcel OD, Chiralcel OJ, Chiralpak AD y Chiralpak As, son capaces de resolver más del 80 % de las separaciones quirales debido a su adaptabilidad y alta capacidad de carga. [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] Estas cuatro fases estacionarias quirales de polisacáridos se denominan las "cuatro doradas". [ 61 ]

Las fases estacionarias quirales (CSP) de polisacáridos se preparan con un soporte de sílice de alta calidad sobre el cual el selector quiral polimérico (relación amilosa/celulosa) se recubre físicamente (CSP recubierta) o se inmoviliza químicamente (CSP inmovilizada). Las separaciones pueden realizarse en fase normal, fase inversa y modo orgánico polar. Al trabajar con CSP de polisacáridos recubiertas, la selección del disolvente debe hacerse con precaución. No se deben usar disolventes drásticos como diclorometano, cloroformo, tolueno, acetato de etilo, THF, 1,4-dioxano, acetona, DMSO, etc. Estos disolventes, denominados "no estándar", disolverán la sílice y destruirán irreversiblemente la fase estacionaria. La limitada resistencia de estas fases recubiertas a muchos disolventes llevó al desarrollo de CSP de polisacáridos inmovilizados. La tabla a continuación presenta algunas de las CSP inmovilizadas disponibles comercialmente y sus alternativas cuando estén disponibles. [ 62 ] [ 63 ]

Estas fases estacionarias quirales inmovilizadas son mucho más robustas y permiten el uso de disolventes no convencionales, ampliando así la variedad de codisolventes. Las principales ventajas de las fases estacionarias quirales inmovilizadas radican en su gran versatilidad en la selección de la composición de la fase móvil, la mejora de la solubilidad de la muestra, su alta selectividad, robustez y durabilidad, su excelente eficiencia de columna y su amplio campo de aplicación en la resolución de enantiómeros. El disolvente es un factor clave en la cromatografía líquida de alta resolución acoplada a dinámica molecular (HPLC-MD). Una mayor variedad de disolventes disponibles se traduce en una mejor solubilidad de la muestra, una resolución mejorada y un desarrollo eficaz de métodos quirales.

Mecanismo

Dentro del polímero se crean diversos entornos quirales. Se forman cavidades entre unidades de glucosa adyacentes y espacios/canales entre cadenas de polisacáridos. Estas cavidades o canales quirales confieren a los CSP de polisacáridos la capacidad de discriminación quiral. El mecanismo de discriminación quiral no se comprende completamente, pero se cree que implica enlaces de hidrógeno e interacción dipolo-dipolo entre la molécula del analito y el enlace éster o carbamato del CSP.

Solicitud

Algunas de las aplicaciones de estos CSP incluyen el análisis quiral directo de bloqueadores β-adrenérgicos como metoprolol [ 64 ] y celiprolol, [ 65 ] el bloqueador de canales de calcio, felodipino [ 66 ] y el agente anticonvulsivo, etotoína. [ 67 ]

CSP macrocíclicos

Una forma interesante de lograr la distinción quiral en una fase estacionaria quiral (CSP) es el uso de selectores con cavidad quiral. Estos selectores quirales se unen al material de soporte de la fase estacionaria. En esta categoría, existen básicamente tres tipos de selectores quirales con cavidad: ciclodextrinas, [ 68 ] éteres corona [ 69 ] y antibióticos glicopeptídicos macrocíclicos. [ 70 ] Entre estos, la CSP basada en ciclodextrinas es popular. En este tipo de CSP, la interacción huésped-anfitrión enantioselectiva rige la distinción quiral.

CSP de tipo ciclodextrina

Las ciclodextrinas (CD) son oligosacáridos cíclicos de seis, siete u ocho unidades de glucosa, denominadas α, β y γ ciclodextrinas, respectivamente. Se muestran en el diagrama a continuación. Daniel Armstrong es considerado el pionero de las separaciones basadas en micelas y ciclodextrinas. Las ciclodextrinas se unen covalentemente a la sílice mediante el proceso de Armstrong y proporcionan CSP estables. [ 71 ] Los grupos hidroxilo primarios se utilizan para anclar las moléculas de CD a la superficie de sílice modificada. Las CD son quirales debido a la quiralidad intrínseca de sus unidades de glucosa. En la ciclodextrina, las unidades de glucosa están conectadas mediante enlaces α-(1,4). La forma de la CD se asemeja a un cono acortado (véase el esquema). La superficie interna del cono forma una cavidad moderadamente hidrofóbica. El ancho de la cavidad de la CD se identifica con la cantidad de unidades de glucosa presentes. En las ciclodextrinas, los grupos hidroxilo secundarios (OH-2 y -3) recubren el borde superior de la cavidad, y un grupo hidroxilo esencial en la posición 6 se ubica en el borde inferior. Estos grupos hidroxilo ofrecen puntos de unión quirales, fundamentales para la enantioselectividad. El oxígeno glicosídico apolar confiere hidrofobicidad a la cavidad y garantiza la formación de complejos de inclusión con la porción hidrofóbica de los analitos. Las interacciones entre la región polar del analito y los grupos hidroxilo secundarios en la boca de la cavidad, junto con las conexiones hidrofóbicas en su interior, generan un ajuste único de dos puntos y dan lugar a la enantioselectividad.

Estructura de las ciclodextrinas nativas

La selectividad de una fase de ciclodextrina depende de dos factores clave: el tamaño y la estructura del analito, ya que se basa en un criterio geométrico simple de compatibilidad. Un anillo aromático o cicloalquílico debe estar unido cerca del centro estereogénico del analito. Los sustituyentes en o cerca del centro quiral del analito deben poder interactuar con los grupos hidroxilo en la entrada de la cavidad de la CD mediante enlaces de hidrógeno. [ 72 ] La α-ciclodextrina contiene moléculas aromáticas pequeñas, mientras que la β-ciclodextrina incorpora tanto grupos naftilo como grupos fenilo sustituidos. La compatibilidad acuosa de la CD y su estructura molecular única hacen que la fase unida a CD sea altamente adecuada para su uso en el análisis quiral por HPLC de fármacos. Otra ventaja de la CD es que generalmente es menos costosa que otras CSP. Algunas de las principales deficiencias de las fases estacionarias quirales de ciclodextrina (CD CSP) son que se limitan a compuestos que pueden entrar en la cavidad de la ciclodextrina, los cambios estructurales menores en el analito dan lugar a un efecto impredecible en la resolución, a menudo tienen una eficiencia baja y no pueden invertir el orden de elución.

Esquema de la forma cónica de la ciclodextrina

Los enantiómeros de propranolol, metoprolol, clorfeniramina, verapamilo, hexobarbital, metadona y muchos otros fármacos se han separado utilizando β-ciclodextrina inmovilizada. [ 73 ]

Inicialmente, se han utilizado ciclodextrinas naturales como selectores quirales. Posteriormente, se han preparado estructuras de ciclodextrinas modificadas mediante la derivatización de los grupos hidroxilo secundarios presentes en la molécula de ciclodextrina. [ 74 ] [ 75 ] La incorporación de estos grupos funcionales adicionales puede mejorar la capacidad de reconocimiento quiral al modificar posiblemente el bolsillo quiral y crear un sitio de interacción auxiliar adicional. Este enfoque permitió ampliar el rango de analitos quirales objetivo que se podían separar. Se han resuelto varios fármacos quirales utilizando ciclodextrinas derivatizadas, incluidos ibuprofeno, suprofeno, flurbiprofeno de la categoría de AINE y betabloqueantes como metoprolol y atenolol. [ 76 ] En la tabla siguiente se proporciona una breve lista de fases estacionarias quirales basadas en ciclodextrinas disponibles en el mercado. [ 77 ]

CSP de tipo glicopéptido

Armstrong introdujo los glicopéptidos macrocíclicos (también conocidos como antibióticos glicopeptídicos ) como una nueva clase de selector quiral para cromatografía líquida en 1994. [ 78 ] Actualmente, la vancomicina , la teicoplanina y la ristocetina están disponibles bajo las marcas Chirobiotic V, Chirobiotic T y Chirobiotic R respectivamente. Estos glicopéptidos cíclicos tienen múltiples centros quirales y un área de inclusión en forma de copa a la que se une una tapa de azúcar flotante. De manera similar a los selectores quirales de proteínas, los glicopéptidos cíclicos anfotéricos constan de sitios de unión de péptidos y carbohidratos que dan lugar a posibilidades para diferentes modos de interacción además de la formación de complejos de inclusión. En este selector quiral las cavidades son menos profundas que las de las CD y por lo tanto las interacciones son más débiles, permite un intercambio de soluto más rápido entre fases, mayor eficiencia de la columna. Funciona en fase normal, fase inversa y fase orgánica polar.

La compleja naturaleza estructural de la clase de antibióticos glicopeptídicos de las fases estacionarias quirales (CSP) ha dificultado la comprensión del mecanismo de reconocimiento quiral a nivel molecular. Por ejemplo, la molécula de vancomicina posee 18 centros estereogénicos y ofrece un entorno quiral complejo similar al de las ciclodextrinas. En comparación con una sola cesta de ciclodextrinas, la vancomicina consta de tres cestas, lo que resulta en una inclusión más compleja de moléculas huésped adecuadas. Las fuerzas de atracción incluyen interacciones π-π, enlaces de hidrógeno, interacciones iónicas y apilamiento dipolar. Un grupo ácido carboxílico y un grupo amina secundaria ubicados en el borde de la copa pueden participar en interacciones iónicas. Las fases estacionarias de vancomicina operan en modos de fase orgánica inversa, normal y polar.

Se ha realizado un amplio rango de análisis quiral utilizando CSP quirobióticos. [ 79 ] Los fármacos antihipertensivos, como oxprenolol, pindolol y propranolol, se separaron utilizando CSP quirobióticos de vancomicina y teicoplanina. Los fármacos AINE ketoprofeno e ibuprofeno se separaron utilizando CSP de ristocetina.

CSP de tipo éter corona

Los éteres corona , al igual que las CSP de tipo ciclodextrina, contienen una cavidad quiral. Los éteres corona se inmovilizan en la superficie de sílice para formar una fase estacionaria quiral. Los éteres corona contienen átomos de oxígeno dentro de la cavidad. La estructura cíclica que contiene grupos etileno apolares entre los oxígenos forma una cavidad interna hidrofóbica. Cram et al . introdujeron una CSP basada en éteres corona quirales y lograron la separación de aminoácidos. [ 80 ] El principio crucial de reconocimiento quiral que subyace a la separación de enantiómeros basada en éteres corona se basa en la formación de numerosos enlaces de hidrógeno entre el grupo amino primario protonado del analito y los oxígenos del éter de la estructura corona. [ 81 ] Este requisito estructural limita la aplicación de las CSP de tipo éter corona a compuestos quirales que tienen grupos amino primarios adyacentes a los centros quirales, como aminoácidos y derivados de aminoácidos. Se han revisado los avances en el campo de las CSP de tipo éter corona. [ 82 ]

CSP de tipo proteína

Las proteínas son biopolímeros complejos de alto peso molecular. Son inherentemente quirales, ya que están compuestas de L-aminoácidos y poseen una estructura 3D ordenada. Se sabe que se unen/interactúan estereoselectivamente con moléculas pequeñas de forma reversible, lo que las convierte en CSP extremadamente versátiles para la separación quiral de moléculas de fármacos. Hermansson aprovechó esta propiedad para desarrollar varios CSP inmovilizando proteínas sobre una superficie de sílice. [ 83 ] Estos operan en modo de fase inversa (tampón de fosfato y modificadores orgánicos).

El polímero proteico permanece en forma retorcida debido a los diferentes enlaces intramoleculares. Estos enlaces crean diferentes tipos de bucles/surcos quirales presentes en la molécula proteica. El mecanismo de separación de las proteínas depende de una combinación única de interacciones hidrofóbicas y polares mediante las cuales los analitos se orientan a superficies quirales. Los enlaces de hidrógeno y la transferencia de carga también pueden contribuir a la enantioselectividad. El mecanismo de distinción quiral por proteínas no está bien establecido en su mayoría debido a su naturaleza compleja. Se han empleado varias CSP basadas en proteínas para el análisis de fármacos quirales, incluyendo la α-glicoproteína ácida (enantiopac; AGP quiral), la proteína ovomucoide (Ultron ES DVM), la albúmina sérica humana (HSA). [ 84 ] La α-AGP CSP (AGP quiral) se ha empleado para la cuantificación de enantiómeros de atenolol en matrices biológicas, [ 85 ] para la investigación farmacocinética del metoprolol racémico. [ 86 ] Las principales debilidades de las CSP basadas en proteínas incluyen baja capacidad de carga, las fases proteicas son costosas, extremadamente frágiles, delicadas de manipular, muy baja eficiencia de columna, no pueden invertir el orden de elución.

CSP de tipo Pirkle

Pirkle y colaboradores fueron pioneros en el desarrollo de una variedad de CSPs basadas en la complejación por transferencia de carga y el enlace de hidrógeno simultáneo. [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] Estas fases también se conocen como CSPs de tipo cepillo. Las fases de Pirkle se basan en un derivado π-ácido aromático (anillo de 3,5-dinitrobenzoilo) y π-básico (naftaleno). Además de los sitios de interacción π-π, tienen sitios de enlace de hidrógeno y de interacción dipolo-dipolo proporcionados por una funcionalidad amida, urea o éster. La fuerte interacción de tres puntos, según el modelo de Dalgleish, permite la separación enantiomérica. Estas fases se clasifican en fase π-electrón-aceptor, π-electrón-donador o π-electrón-aceptor.

Existen comercialmente varias fases estacionarias quirales (CSP) de tipo Pirkle. Se utilizan con mayor frecuencia en modo de fase normal. La forma iónica de la CSP DNPBG (3,5-dinitrobenzoil-fenilglicina) se ha empleado con éxito para lograr la separación de propranolol racémico en fluidos biológicos. Muchos compuestos de interés farmacéutico, incluidos los enantiómeros de naproxeno y metoprolol, se han separado utilizando la CSP de Pirkle. [ 90 ] [ 91 ]

Nuevos selectores quirales y CSP

Durante los últimos años se han producido avances en CSP basados ​​en nuevos selectores quirales, a saber, derivados de quitosano, derivados de ciclofructano [ 92 ] y materiales porosos quirales para la separación quiral por HPLC. [ 93 ]

CSP basado en derivados de quitosano

CSP basado en derivados de ciclofructano

Materiales porosos quirales basados ​​en CSP

Véase también

Referencias

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