Sistema endocrino

El sistema endocrino humano consta de varios sistemas que operan mediante bucles de retroalimentación . Varios sistemas de retroalimentación importantes están mediados por el hipotálamo y la hipófisis. ^{[ 4 ]}

• TRH – TSH – T3/T4
• GnRH – LH/FSH – hormonas sexuales
• CRH – ACTH – cortisol
• Renina – angiotensina – aldosterona
• Leptina frente a grelina

Las glándulas endocrinas son glándulas del sistema endocrino que secretan sus productos, las hormonas , directamente en los espacios intersticiales donde se absorben en la sangre en lugar de a través de un conducto. Las principales glándulas del sistema endocrino incluyen la glándula pineal , la hipófisis , el páncreas , los ovarios , los testículos , la tiroides , las paratiroides , el hipotálamo y las glándulas suprarrenales . El hipotálamo y la hipófisis son órganos neuroendocrinos .

El hipotálamo y la hipófisis anterior son dos de las tres glándulas endocrinas importantes en la señalización celular. Ambas forman parte del eje HPA, que desempeña un papel fundamental en la señalización celular del sistema nervioso.

El hipotálamo es un regulador clave del sistema nervioso autónomo. El sistema endocrino tiene tres conjuntos de vías de señalización ^{[ 5 ]} que incluyen el sistema magnocelular, el sistema parvocelular y la intervención autónoma. El sistema magnocelular participa en la expresión de oxitocina o vasopresina.

La función principal de la hipófisis anterior es producir y secretar hormonas trópicas . ^{[ 6 ]} Algunos ejemplos de hormonas trópicas secretadas por la hipófisis anterior incluyen TSH, ACTH, GH, LH y FSH. La célula neurosecretora parvocelular participa en el control de la secreción de hormonas de la hipófisis anterior.

Existen muchos tipos de células endocrinas especializadas que componen los tejidos y glándulas más grandes del sistema endocrino. Estas células liberan hormonas como señales moleculares en la vía de señalización endocrina , las cuales actúan sobre células ubicadas en lugares más distantes. En los animales, existen más de cincuenta de estas hormonas, liberadas por las diferentes glándulas endocrinas .

La hipófisis y el hipotálamo dominan la mayor parte del sistema endocrino. La hipófisis se divide en dos partes: la hipófisis anterior y la hipófisis posterior . La hipófisis posterior no produce hormonas, pero almacena y secreta hormonas como la hormona antidiurética (ADH), sintetizada por el núcleo supraóptico del hipotálamo, y la oxitocina , sintetizada por el núcleo paraventricular del hipotálamo. La ADH ayuda al cuerpo a retener agua, lo cual es importante para mantener el equilibrio homeostático entre las soluciones sanguíneas y el agua. La oxitocina induce las contracciones uterinas, estimula la lactancia y permite la eyaculación. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

La glándula pineal produce melatonina .

Las células foliculares de la glándula tiroides producen y secretan las hormonas tiroideas T3 y _T4 en respuesta a los niveles elevados de TRH , producida por el hipotálamo , y _a los niveles elevados subsiguientes de TSH , producida por la hipófisis anterior, que a su vez regula la actividad y el ritmo metabólico de todas las células, incluido el crecimiento celular y la diferenciación tisular .

Las glándulas paratiroides producen y secretan hormona paratiroidea en respuesta a niveles bajos de calcio. Las células epiteliales de las glándulas paratiroides reciben una abundante irrigación sanguínea de la arteria tiroidea inferior y la arteria tiroidea superior . La hormona paratiroidea actúa sobre los huesos, los riñones y el tracto gastrointestinal para aumentar la reabsorción de calcio y la excreción de fosfato. Además, estimula la conversión de la vitamina D a su variante más activa, la 1,25-dihidroxivitamina D₃ _, que a su vez estimula la absorción de calcio en el tracto gastrointestinal. ^{[ 3 ]}

El páncreas contiene entre 1 y 2 millones de islotes pancreáticos, las células endocrinas del órgano que secretan hormonas, y acinos. Los acinos secretan enzimas digestivas . Las células endocrinas pancreáticas incluyen células alfa que producen y secretan glucagón para mantener la homeostasis del azúcar en sangre. En respuesta a niveles bajos de azúcar en sangre, la liberación de glucagón estimula las reservas de glucógeno en el hígado para liberar azúcar al torrente sanguíneo y elevar el azúcar en sangre a niveles normales. ^{[ 9 ]} Las células beta pancreáticas constituyen el 60% de las células en los islotes. Junto con las células alfa, las células beta ayudan a mantener los niveles de glucosa en el cuerpo. En respuesta a niveles altos de azúcar en sangre, las células beta secretan insulina , una hormona hipoglucemiante. La insulina disminuye el nivel de glucosa en sangre al ayudar a las células a captar y metabolizar la glucosa, y al impedir que el hígado libere más glucosa. La insulina también realiza otras funciones metabólicas: hace que las células musculares capten aminoácidos e inhibe la descomposición y liberación de grasas. ^{[ 10 ]} Las células delta (5%) en los islotes producen somatostatina reguladora .

Otras glándulas incluyen el timo , las glándulas suprarrenales , incluyendo la corteza suprarrenal y la médula suprarrenal , el ovario , el testículo y sus células de Leydig ^{[ 11 ].}

La corteza suprarrenal fetal se puede identificar a las cuatro semanas de gestación . La corteza suprarrenal se origina a partir del engrosamiento del mesodermo intermedio . Entre las cinco y las seis semanas de gestación, el mesonefros se diferencia en un tejido conocido como cresta genital. La cresta genital produce las células esteroidogénicas tanto para las gónadas como para la corteza suprarrenal. La médula suprarrenal deriva de células ectodérmicas . Las células que se convertirán en tejido suprarrenal se desplazan retroperitonealmente hacia la porción superior del mesonefros. A las siete semanas de gestación, las células suprarrenales se unen a las células simpáticas que se originan en la cresta neural para formar la médula suprarrenal . Al final de la octava semana, las glándulas suprarrenales se han encapsulado y han formado un órgano diferenciado por encima de los riñones en desarrollo. Al nacer, las glándulas suprarrenales pesan aproximadamente entre ocho y nueve gramos (el doble que las glándulas suprarrenales adultas) y representan el 0,5 % del peso corporal total. A las 25 semanas, se desarrolla la zona de la corteza suprarrenal adulta , responsable de la síntesis primaria de esteroides durante las primeras semanas posnatales.

La glándula tiroides se desarrolla a partir de dos agrupaciones distintas de células embrionarias. Una parte proviene del engrosamiento del suelo faríngeo, que sirve como precursor de las células foliculares productoras de tiroxina (T4) _. La otra parte proviene de las extensiones caudales de las cuartas bolsas faringobranquiales, que dan lugar a las células parafoliculares secretoras de calcitonina. Estas dos estructuras son evidentes entre los 16 y 17 días de gestación. Alrededor del día 24 de gestación, se desarrolla el foramen ciego , un divertículo delgado en forma de matraz del primordio medio . Aproximadamente entre los 24 y 32 días de gestación, el primordio medio se desarrolla en una estructura bilobulada . A los 50 días de gestación, el primordio medial y lateral se han fusionado. A las 12 semanas de gestación, la tiroides fetal es capaz de almacenar yodo para la producción de TRH , TSH y hormona tiroidea libre. A las 20 semanas, el feto es capaz de implementar mecanismos de retroalimentación para la producción de hormonas tiroideas. Durante el desarrollo fetal, la T4 _es la principal hormona tiroidea que se produce, mientras que la triyodotironina (T3 ₎ y su derivado inactivo, la T3 inversa _, no se detectan hasta el tercer trimestre.

Vista lateral y ventral de un embrión que muestra la tercera (inferior) y la cuarta (superior) glándulas paratiroides durante la sexta semana de embriogénesis.

Una vez que el embrión alcanza las cuatro semanas de gestación, las glándulas paratiroides comienzan a desarrollarse. El embrión humano forma cinco pares de bolsas faríngeas revestidas de endodermo . La tercera y la cuarta bolsa se encargan del desarrollo de las glándulas paratiroides inferior y superior, respectivamente. La tercera bolsa faríngea se encuentra con la glándula tiroides en desarrollo y migra hacia los polos inferiores de los lóbulos tiroideos. La cuarta bolsa faríngea se encuentra posteriormente con la glándula tiroides en desarrollo y migra hacia los polos superiores de los lóbulos tiroideos. A las 14 semanas de gestación, las glándulas paratiroides comienzan a aumentar de tamaño, pasando de 0,1  mm de diámetro a aproximadamente 1-2  mm al nacer. Las glándulas paratiroides en desarrollo son fisiológicamente funcionales a partir del segundo trimestre.

Estudios en ratones han demostrado que la interferencia con el gen HOX15 puede causar aplasia de la glándula paratiroides , lo que sugiere que este gen desempeña un papel importante en el desarrollo de dicha glándula. Los genes TBX1 , CRKL , GATA3 , GCM2 y SOX3 también han demostrado tener un papel crucial en la formación de la glándula paratiroides. Las mutaciones en los genes TBX1 y CRKL se correlacionan con el síndrome de DiGeorge , mientras que las mutaciones en GATA3 también han dado lugar a un síndrome similar al de DiGeorge . Las malformaciones en el gen GCM2 han provocado hipoparatiroidismo . Estudios sobre mutaciones en el gen SOX3 han demostrado que este desempeña un papel en el desarrollo de la paratiroides. Estas mutaciones también conducen a diversos grados de hipopituitarismo.

El páncreas fetal humano comienza a desarrollarse en la cuarta semana de gestación. Cinco semanas después, las células alfa y beta pancreáticas comienzan a emerger. Entre las ocho y las diez semanas de desarrollo, el páncreas comienza a producir insulina , glucagón , somatostatina y polipéptido pancreático . Durante las primeras etapas del desarrollo fetal, el número de células alfa pancreáticas supera al de células beta pancreáticas . Las células alfa alcanzan su máximo en la etapa intermedia de la gestación. Desde la etapa intermedia hasta el término, las células beta continúan aumentando en número hasta alcanzar una proporción aproximada de 1:1 con las células alfa. La concentración de insulina en el páncreas fetal es de 3,6 pmol/g entre las siete y las diez semanas, y aumenta a 30 pmol/g entre las 16 y las 25 semanas de gestación. Cerca del término, la concentración de insulina aumenta a 93 pmol/g. Las células endocrinas se han dispersado por todo el cuerpo en 10 semanas. A las 31 semanas de desarrollo, los islotes de Langerhans se han diferenciado.

Aunque el páncreas fetal tiene células beta funcionales entre las 14 y las 24 semanas de gestación, la cantidad de insulina que se libera al torrente sanguíneo es relativamente baja. En un estudio con mujeres embarazadas que llevaban fetos en las etapas intermedia y casi a término del desarrollo, los fetos no presentaron un aumento en los niveles de insulina plasmática en respuesta a inyecciones de altas concentraciones de glucosa. A diferencia de la insulina, los niveles de glucagón plasmático fetal son relativamente altos y continúan aumentando durante el desarrollo. En la etapa intermedia de la gestación, la concentración de glucagón es de 6 μg/g, en comparación con 2 μg/g en adultos. Al igual que la insulina, los niveles plasmáticos de glucagón fetal no cambian en respuesta a una infusión de glucosa. Sin embargo, un estudio sobre la infusión de alanina en mujeres embarazadas demostró un aumento en las concentraciones de glucagón en la sangre del cordón umbilical y en la sangre materna, lo que evidencia una respuesta fetal a la exposición a aminoácidos.

Por lo tanto, si bien las células alfa y beta de los islotes pancreáticos fetales se han desarrollado completamente y son capaces de sintetizar hormonas durante el resto de la maduración fetal, su capacidad para producir glucagón e insulina es relativamente inmadura. Se cree que esto se debe a los niveles relativamente estables de glucosa en suero fetal , logrados mediante la transferencia materna de glucosa a través de la placenta. Por otro lado, la estabilidad de los niveles de glucosa en suero fetal podría atribuirse a la ausencia de señalización pancreática iniciada por incretinas durante la alimentación. Además, las células de los islotes pancreáticos fetales no pueden producir suficiente AMPc ni degradarlo rápidamente mediante la fosfodiesterasa, enzima necesaria para la secreción de glucagón e insulina.

Durante el desarrollo fetal, el almacenamiento de glucógeno está controlado por los glucocorticoides fetales y el lactógeno placentario . La insulina fetal es responsable del aumento de la captación de glucosa y la lipogénesis durante las etapas previas al nacimiento. Las células fetales contienen una mayor cantidad de receptores de insulina en comparación con las células adultas, y estos receptores no se regulan a la baja en casos de hiperinsulinemia . En cambio, los receptores hápticos de glucagón fetales se encuentran en menor cantidad que en las células adultas, y el efecto glucémico del glucagón se atenúa. Este cambio fisiológico transitorio favorece el aumento de la tasa de desarrollo fetal durante el último trimestre. La diabetes mellitus materna mal controlada se asocia con macrosomía fetal , mayor riesgo de aborto espontáneo y defectos en el desarrollo fetal. La hiperglucemia materna también se asocia con niveles elevados de insulina e hiperplasia de las células beta en el recién nacido postérmino. Los hijos de madres diabéticas tienen un mayor riesgo de padecer afecciones como: policitemia , trombosis de la vena renal , hipocalcemia , síndrome de dificultad respiratoria , ictericia , miocardiopatía , cardiopatía congénita y desarrollo inadecuado de órganos.

El sistema reproductivo comienza a desarrollarse entre las cuatro y las cinco semanas de gestación con la migración de las células germinales. La gónada bipotencial se forma a partir de la región medioventral de la cresta urogenital . A las cinco semanas, las gónadas en desarrollo se separan del primordio suprarrenal. La diferenciación gonadal comienza 42 días después de la concepción.

La hipófisis se forma dentro de la placa neural rostral. La bolsa de Rathke, una cavidad de células ectodérmicas de la orofaringe , se forma entre la cuarta y la quinta semana de gestación y, al completarse su desarrollo, da origen a la hipófisis anterior. A las siete semanas de gestación, comienza a desarrollarse el sistema vascular de la hipófisis anterior. Durante las primeras 12 semanas de gestación, la hipófisis anterior experimenta diferenciación celular. A las 20 semanas de gestación, se ha desarrollado el sistema portal hipofisario . La bolsa de Rathke crece hacia el tercer ventrículo y se fusiona con el divertículo. Esto elimina la luz y la estructura se convierte en la hendidura de Rathke. El lóbulo posterior de la hipófisis se forma a partir del divertículo. Porciones del tejido hipofisario pueden permanecer en la línea media nasofaríngea. En casos raros, esto da lugar a tumores ectópicos funcionales secretores de hormonas en la nasofaringe.

El desarrollo funcional de la hipófisis anterior implica la regulación espaciotemporal de factores de transcripción expresados ​​en las células madre hipofisarias y gradientes dinámicos de factores solubles locales. La coordinación del gradiente dorsal de la morfogénesis hipofisaria depende de señales neuroectodérmicas de la proteína morfogenética ósea infundibular 4 (BMP4). Esta proteína es responsable del desarrollo de la invaginación inicial de la bolsa de Rathke. Otras proteínas esenciales necesarias para la proliferación de las células hipofisarias son el factor de crecimiento de fibroblastos 8 (FGF8), Wnt4 y Wnt5. El patrón de desarrollo ventral y la expresión de factores de transcripción están influenciados por los gradientes de BMP2 y la proteína Sonic hedgehog (SHH). Estos factores son esenciales para coordinar los patrones tempranos de proliferación celular.

A las seis semanas de gestación, se pueden identificar las células corticotropas . A las siete semanas de gestación, la hipófisis anterior es capaz de secretar ACTH. A las ocho semanas de gestación, las células somatotropas comienzan a desarrollarse con expresión citoplasmática de la hormona del crecimiento humana. Una vez que el feto alcanza las 12 semanas de desarrollo, las tirotropas comienzan a expresar subunidades beta para TSH, mientras que las gonadotropas comienzan a expresar subunidades beta para LH y FSH. Los fetos masculinos producen predominantemente gonadotropas que expresan LH, mientras que los fetos femeninos producen una expresión equitativa de gonadotropas que expresan LH y FSH. A las 24 semanas de gestación, comienzan a aparecer las lactotropas que expresan prolactina .

Una hormona es cualquier molécula señalizadora producida por células en glándulas de organismos multicelulares , que es transportada por el sistema circulatorio a órganos distantes para regular la fisiología y el comportamiento . Las hormonas poseen diversas estructuras químicas, principalmente de tres clases: eicosanoides , esteroides y derivados de aminoácidos / proteínas ( aminas , péptidos y proteínas ). Las glándulas que secretan hormonas conforman el sistema endocrino. El término hormona a veces se extiende para incluir sustancias químicas producidas por células que afectan a la misma célula ( señalización autocrina o intracrina ) o a células cercanas ( señalización paracrina ).

Las hormonas se utilizan para la comunicación entre órganos y tejidos para la regulación fisiológica y las actividades conductuales , tales como la digestión, el metabolismo , la respiración , la función tisular , la percepción sensorial , el sueño , la excreción , la lactancia , el estrés , el crecimiento y el desarrollo , el movimiento , la reproducción y el estado de ánimo . ^{[ 12 ] [ 13 ]}

Las hormonas afectan a células distantes al unirse a proteínas receptoras específicas en la célula diana, lo que produce un cambio en la función celular. Esto puede dar lugar a respuestas específicas de cada tipo celular, que incluyen cambios rápidos en la actividad de las proteínas existentes o cambios más lentos en la expresión de los genes diana. Las hormonas basadas en aminoácidos ( aminas y hormonas peptídicas o proteicas ) son hidrosolubles y actúan en la superficie de las células diana a través de vías de transducción de señales ; las hormonas esteroides , al ser liposolubles, atraviesan las membranas plasmáticas de las células diana para actuar en sus núcleos .

El modo típico de señalización celular en el sistema endocrino es la señalización endocrina, es decir, el uso del sistema circulatorio para alcanzar órganos diana distantes. Sin embargo, también existen otros modos, como la señalización paracrina, autocrina y neuroendocrina . Por otro lado, la señalización puramente neurocrina entre neuronas pertenece exclusivamente al sistema nervioso .

Las enfermedades del sistema endocrino son comunes, ^{[ 16 ]} incluyendo afecciones como la diabetes mellitus , la enfermedad tiroidea y la obesidad . La enfermedad endocrina se caracteriza por una liberación hormonal desregulada (un adenoma hipofisario productivo ), una respuesta inadecuada a la señalización ( hipotiroidismo ), la ausencia de una glándula ( diabetes mellitus tipo 1 , eritropoyesis disminuida en la insuficiencia renal crónica ) o un agrandamiento estructural en un sitio crítico como la tiroides ( bocio multinodular tóxico ). La hipofunción de las glándulas endocrinas puede ocurrir como resultado de la pérdida de reserva, hiposecreción, agenesia , atrofia o destrucción activa. La hiperfunción puede ocurrir como resultado de hipersecreción, pérdida de supresión, cambio hiperplásico o neoplásico , o hiperestimulación.

Las endocrinopatías se clasifican en primarias, secundarias o terciarias. La enfermedad endocrina primaria inhibe la acción de las glándulas posteriores. La enfermedad endocrina secundaria indica un problema con la glándula pituitaria. La enfermedad endocrina terciaria se asocia con una disfunción del hipotálamo y sus hormonas liberadoras. ^{[ 17 ]}

Dado que la tiroides y las hormonas se han visto implicadas en la señalización a tejidos distantes para que proliferen, por ejemplo, se ha demostrado que el receptor de estrógeno está involucrado en ciertos cánceres de mama . La señalización endocrina, paracrina y autocrina se han visto implicadas en la proliferación, uno de los pasos necesarios de la oncogénesis . ^{[ 18 ]}

Otras enfermedades comunes que resultan de la disfunción endocrina incluyen la enfermedad de Addison , la enfermedad de Cushing y la enfermedad de Graves . La enfermedad de Cushing y la enfermedad de Addison son patologías que implican la disfunción de la glándula suprarrenal. La disfunción en la glándula suprarrenal puede deberse a factores primarios o secundarios y puede resultar en hipercortisolismo o hipocortisolismo . La enfermedad de Cushing se caracteriza por la hipersecreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) debido a un adenoma hipofisario que finalmente causa hipercortisolismo endógeno al estimular las glándulas suprarrenales. ^{[ 19 ]} Algunos signos clínicos de la enfermedad de Cushing incluyen obesidad, cara de luna llena e hirsutismo. ^{[ 20 ]} La enfermedad de Addison es una enfermedad endocrina que resulta del hipocortisolismo causado por insuficiencia de la glándula suprarrenal. La insuficiencia suprarrenal es importante porque se correlaciona con una menor capacidad para mantener la presión arterial y el azúcar en sangre, un defecto que puede resultar fatal. ^{[ 21 ]}

La enfermedad de Graves implica la hiperactividad de la glándula tiroides, que produce las hormonas T3 y T4. ^{[ 20 ]} Los efectos de la enfermedad de Graves varían desde sudoración excesiva, fatiga , intolerancia al calor y presión arterial alta hasta hinchazón de los ojos que causa enrojecimiento, inflamación y, en casos raros, visión reducida o doble. ^{[ 15 ]}