Célula madre endotelial

Las CE derivadas de células madre son el inicio de la vasculogénesis . ^{[ 4 ]} La vasculogénesis es la producción de una nueva red vascular a partir de células progenitoras mesodérmicas . Esto se puede distinguir de la angiogénesis , que es la creación de nuevos capilares a partir de vasos ya existentes mediante el proceso de división o brote. ^{[ 5 ]} Esto puede ocurrir " in vitro " en cuerpos embrionarios (CE) derivados de células madre embrionarias; este proceso en CE es similar a la vasculogénesis " in vivo ". Los factores de señalización importantes para la vasculogénesis son TGF-β , BMP4 y VEGF , los cuales promueven la diferenciación de células madre pluripotentes en mesodermo, células progenitoras endoteliales y luego en endotelio maduro. ^{[ 4 ]} Es importante hablar más sobre la vasculogénesis porque esto es lo que hace que las CE sean diferentes de otros tipos de células que se encuentran en el cuerpo. Durante la vasculogénesis , el corazón y el plexo vascular se forman mientras el organismo aún es un embrión, en comparación con la angiogénesis , que es esencialmente una extensión de este proceso. ^{[ 6 ]} Otra diferencia importante entre los dos procesos de formación es que la vasculogénesis se origina a partir de hemangioblastos , que provienen del mesodermo . ^{[ 6 ]} También existen diferencias en las vías de señalización de estos dos procesos que los hacen notablemente distintos.

Está bien establecido que la señalización del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) es importante para las respuestas celulares como la mitogénesis , el crecimiento celular , la proliferación, la angiogénesis y la diferenciación. El IGF1 y el IGF2 aumentan la producción de células endoteliales (CE) en los cuerpos embrioides (CE). Un método que emplea el IGF para aumentar la vasculogénesis es la regulación positiva del VEGF. El VEGF no solo es fundamental para que las células del mesodermo se conviertan en CE, sino también para que las células progenitoras endoteliales (CPE) se diferencien en endotelio maduro. Comprender este proceso puede conducir a nuevas investigaciones en regeneración vascular. ^{[ 4 ]}

Las células madre tienen la capacidad única de crear copias idénticas de sí mismas. Esta propiedad mantiene células no especializadas e indiferenciadas dentro del cuerpo. La diferenciación es el proceso por el cual una célula se especializa. Para las células madre, esto generalmente ocurre a través de varias etapas, cuando una célula prolifera dando lugar a células hijas que están más especializadas. ^{[ 7 ]} Por ejemplo, una célula progenitora endotelial (EPC) está más especializada que una ESC, y una EC está más especializada que una EPC. Cuanto más especializada está una célula, más diferenciada está y, como resultado, se considera que está más comprometida con un linaje celular determinado. ^{[ 7 ]} La autorrenovación de las células madre es un proceso extremadamente importante que es una forma en que los organismos reemplazan las células que ya no funcionan correctamente. La autorrenovación es esencial para que el organismo funcione de manera adecuada y eficiente. El proceso de autorrenovación ocurre debido a las señales que las células reciben del entorno y las cosas que la célula expresa al entorno (Fuchs y Chen 2013 ). Las señales y los receptores deben funcionar correctamente en todo momento para que las células sepan qué deben hacer (Fuchs y Chen, 2013). Como se mencionó anteriormente, el correcto funcionamiento del sistema de autorrenovación es esencial para que el organismo tenga una vida larga y saludable.

Los vasos sanguíneos están formados por una fina capa de células endoteliales (CE). Como parte del sistema circulatorio , los vasos sanguíneos desempeñan un papel fundamental en el transporte de sangre por todo el cuerpo. Por consiguiente, las CE tienen funciones únicas como la filtración de fluidos, la homeostasis y el transporte de hormonas. Las CE son la forma más diferenciada de una célula madre embrionaria (CME). La formación de nuevos vasos sanguíneos se produce mediante dos procesos diferentes: vasculogénesis y angiogénesis . ^{[ 8 ]} Durante la vasculogénesis , las células se transforman en diferentes versiones a lo largo del proceso hasta convertirse finalmente en los primeros vasos sanguíneos. ^{[ 9 ]} El paso de las células por etapas de una forma a otra es una de las principales diferencias entre la vasculogénesis y la angiogénesis . El proceso de angiogénesis forma nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos que ya han pasado por la vasculogénesis . ^{[ 9 ]} La primera requiere la diferenciación de células endoteliales a partir de hemangioblastos y su posterior organización en una red capilar primaria. La segunda se produce cuando se forman nuevos vasos a partir de vasos sanguíneos preexistentes. ^{[ 8 ]}

El sistema vascular se compone de dos partes: 1) Vasos sanguíneos 2) Vasos linfáticos

Ambas partes constan de células endoteliales (CE) que muestran una expresión diferencial de varios genes. Un estudio demostró que la expresión ectópica de Prox-1 en las CE vasculares sanguíneas (CEV) indujo un tercio de la expresión génica específica de las CE linfáticas (CEL). Prox-1 es un factor de transcripción homeobox que se encuentra en las CEL. Por ejemplo, los ARNm específicos, como VEGFR-3 y p57Kip2, fueron expresados ​​por las CEV a las que se les indujo la expresión de Prox-1. ^{[ 10 ]}

Los factores de crecimiento endotelial vascular específicos del sistema linfático, VEGF-C y VEGF-D, funcionan como ligandos del receptor 3 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-3). La interacción ligando-receptor es esencial para el desarrollo normal de los tejidos linfáticos. ^{[ 11 ]}

El gen Tal1 se encuentra específicamente en el endotelio vascular y el cerebro en desarrollo.[5] Este gen codifica la estructura básica hélice-bucle-hélice y funciona como factor de transcripción. Los embriones que carecen de Tal1 no se desarrollan más allá del día embrionario 9.5. Sin embargo, el estudio encontró que Tal1 es en realidad necesario para la remodelación vascular de la red capilar, más que para el desarrollo endotelial temprano en sí. ^{[ 11 ]}

La quinasa-1 del hígado fetal (Flk-1) es una proteína receptora de la superficie celular que se usa comúnmente como marcador de ESC y EPC. ^{[ 7 ]}

CD34 es otro marcador que se puede encontrar en la superficie de las ESC y EPC. Es característico de las células madre hematopoyéticas , así como de las células madre musculares. ^{[ 7 ]}

Los dos linajes que surgen de la EPC y la célula progenitora hematopoyética (HPC) forman el sistema circulatorio sanguíneo. Las células madre hematopoyéticas pueden autorrenovarse y son células multipotentes que dan origen a eritrocitos (glóbulos rojos), megacariocitos / plaquetas , mastocitos , linfocitos T , linfocitos B , células dendríticas , células asesinas naturales , monocitos / macrófagos y granulocitos . ^{[ 12 ]} Un estudio encontró que en las etapas iniciales de la embriogénesis del ratón, comenzando en el día embrionario 7.5, las HPC se producen cerca del sistema vascular emergente. En los islotes sanguíneos del saco vitelino, los linajes de HPC y EC emergen del mesodermo extraembrionario casi al unísono. Esto crea una formación en la que los eritrocitos tempranos son envueltos por angioblastos y juntos dan origen a EC maduras. Esta observación dio origen a la hipótesis de que los dos linajes provienen del mismo precursor, denominado hemangioblasto . ^{[ 11 ]} Si bien existe evidencia que corrobora la existencia de un hemangioblasto, su aislamiento y ubicación exacta en el embrión han sido difíciles de determinar. Algunos investigadores han encontrado células con propiedades de hemangioblasto en el extremo posterior de la estría primitiva durante la gastrulación . ^{[ 3 ]}

En 1917, Florence Sabin observó por primera vez que los vasos sanguíneos y los glóbulos rojos en el saco vitelino de los embriones de pollo se encuentran muy cerca unos de otros y en un lapso de tiempo corto. ^{[ 13 ]} Luego, en 1932, Murray detectó el mismo fenómeno y creó el término "hemangioblasto" para describir lo que Sabin había observado. ^{[ 14 ]}

Es importante que estas células madre hematopoyéticas puedan autorrenovarse porque el cuerpo humano necesita miles de millones de células hematopoyéticas nuevas cada día. ^{[ 15 ]} Si las células no pudieran hacerlo, los humanos no podrían sobrevivir. Hubo un experimento que se realizó con embriones de codorniz en sacos vitelinos de pollo que arrojó resultados completamente opuestos al experimento realizado por Sabin. En este experimento, se encontró que los progenitores del saco vitelino solo contribuyeron en una pequeña cantidad a la hematopoyesis en comparación con el embrión. ^{[ 16 ]} Este experimento también mostró que las células sanguíneas que se formaron en el saco vitelino no estaban presentes cuando el ave eclosionó. ^{[ 16 ]} Con el tiempo se han realizado experimentos que aumentan la confusión sobre si las células sanguíneas y los glóbulos rojos están relacionados en el saco vitelino y el embrión.

Otras pruebas que corroboran la existencia de hemangioblastos provienen de la expresión de varios genes, como CD34 y Tie2, en ambos linajes. El hecho de que esta expresión se observara tanto en los linajes de EC como de HPC llevó a los investigadores a proponer un origen común. Sin embargo, los marcadores endoteliales como Flk1/VEGFR-2 son exclusivos de las EC, pero impiden que las HPC progresen hacia una EC. Se acepta que las células VEGFR-2+ son precursoras comunes de las HPC y las EC. Si se elimina el gen Vegfr3 , la diferenciación tanto de HPC como de EC se detiene en los embriones. El VEGF promueve la diferenciación de angioblastos, mientras que el VEGFR-1 impide que el hemangioblasto se convierta en una EC. Además, el factor de crecimiento de fibroblastos básico FGF-2 también participa en la promoción de angioblastos a partir del mesodermo. Una vez que los angioblastos se comprometen a convertirse en EC, se agrupan y se reorganizan para formar un tubo similar a un capilar. Los angioblastos pueden desplazarse durante la formación del sistema circulatorio para configurar las ramificaciones y permitir un flujo sanguíneo direccional. Los pericitos y las células musculares lisas rodean a las células endoteliales (CE) cuando se diferencian en estructuras arteriales o venosas. Este recubrimiento crea un soporte que ayuda a estabilizar los vasos, conocido como lámina basal pericelular . Se sugiere que los pericitos y las células musculares lisas provienen de las células de la cresta neural y del mesénquima circundante . ^{[ 11 ]}

Las ESC y las EPC se diferencian finalmente en EC. El endotelio secreta factores solubles para regular la vasodilatación y mantener la homeostasis . ^{[ 17 ]} Cuando hay alguna disfunción en el endotelio, el cuerpo intenta reparar el daño. Las ESC residentes pueden generar EC maduras que reemplazan a las dañadas. ^{[ 18 ]} Sin embargo, la célula progenitora intermedia no siempre puede generar EC funcionales. Esto se debe a que algunas de las células diferenciadas pueden tener propiedades angiogénicas. ^{[ 18 ]} El cuerpo emplea muchos mecanismos de protección diferentes cuando se produce una disfunción endotelial. La razón por la que se emplean tantos mecanismos es para que el cuerpo esté lo mejor protegido posible y pueda responder a cualquier tipo de patógeno que invada el cuerpo durante esta disfunción.

Los estudios han demostrado que, cuando se produce un traumatismo vascular, las células progenitoras endoteliales (CPE) y los progenitores endoteliales circulantes (PEC) se dirigen al sitio afectado debido a la liberación de quimiocinas específicas . ^{[ 19 ]} Los PEC derivan de las CPE presentes en la médula ósea, que constituye un reservorio de células madre y progenitoras. Estos tipos celulares aceleran el proceso de curación y previenen complicaciones adicionales, como la hipoxia, al reunir los materiales celulares necesarios para reconstruir el endotelio. ^{[ 19 ]}

La disfunción endotelial es una característica prototípica de la enfermedad vascular, común en pacientes con enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico . ^{[ 20 ]} Además, existe una relación inversa entre la edad y los niveles de CPE. La reversión de la disfunción endotelial también ocurre cuando se tratan otros factores de riesgo. ^{[ 21 ]} Con la disminución de las CPE, el cuerpo pierde su capacidad para reparar el endotelio. ^{[ 18 ]}

El uso de células madre para el tratamiento ha despertado un creciente interés en la comunidad científica. Distinguir entre una ESC y su progenitor intermedio es casi imposible, ^{[ 7 ]} por lo que ahora se está investigando ampliamente sobre las EPC. Un estudio mostró que la exposición breve a sevoflurano promovió el crecimiento y la proliferación de las EPC. ^{[ 22 ]} El sevoflurano se utiliza en anestesia general, pero este hallazgo muestra el potencial para inducir progenitores endoteliales. El uso de células madre para terapias de reemplazo celular se conoce como " medicina regenerativa ", un campo en auge que ahora trabaja en el trasplante de células en lugar de tejidos u órganos más grandes. ^{[ 22 ]} Hubo otro estudio que también mostró que después de la exposición a sevoflurano , las EPC pudieron adherirse mejor a las células endoteliales. ^{[ 23 ]} Al combinar los resultados de ambos estudios, los resultados muestran que el sevoflurano pudo mejorar significativamente la función de las EPC en tres áreas de interés diferentes.

Comprender mejor las células endoteliales es importante en la investigación del cáncer. Los tumores inducen la angiogénesis, que es la formación de nuevos vasos sanguíneos. Estas células cancerosas lo hacen secretando factores como el VEGF y reduciendo la cantidad de PGK, una enzima anti-VEGF. El resultado es una producción descontrolada de beta-catenina , que regula el crecimiento y la movilidad celular. Con la beta-catenina descontrolada, la célula pierde sus propiedades adhesivas. A medida que las células endoteliales se agrupan para crear el revestimiento de un nuevo vaso sanguíneo, una sola célula cancerosa puede viajar a través del vaso a un sitio distante. Si esa célula cancerosa se implanta y comienza a formar un nuevo tumor, el cáncer ha hecho metástasis. ^{[ 24 ]} Las células cancerosas tampoco tienen que viajar a un sitio distante, también pueden permanecer en una ubicación, lo que se conoce como tumor benigno. Los tumores metastásicos son una forma mucho más agresiva de cáncer porque los tumores deben tratarse en múltiples ubicaciones diferentes, en comparación con una sola ubicación cuando el tumor es benigno.

Existen varios modelos utilizados para estudiar la vasculogénesis. Los embriones de aves y de Xenopus laevis son buenos modelos. Sin embargo, los embriones de pez cebra y de ratón se utilizan ampliamente para observar fácilmente el desarrollo de los sistemas vasculares y para identificar aspectos clave de la regulación molecular durante la diferenciación de las células endoteliales. ^{[ 3 ]}