Epigenética del dolor crónico

La epigenética del dolor crónico estudia cómo las modificaciones epigenéticas de los genes afectan el desarrollo y el mantenimiento del dolor crónico . Se ha descubierto que las modificaciones de la cromatina afectan la función neuronal, como la plasticidad sináptica y la formación de la memoria, mecanismos importantes del dolor crónico. En 2019, el 20 % de los adultos padecía dolor crónico. ^{[ 1 ]} La epigenética puede ofrecer una nueva perspectiva sobre los mecanismos biológicos y los posibles tratamientos del dolor crónico.

El dolor crónico suele estar causado por inflamación de los tejidos periféricos o daño nervioso y tisular. Puede tener diversas causas, pero una posible es la sensibilización central del dolor , que consiste en un aumento de la intensidad del dolor en respuesta a la activación persistente de las señales de dolor. Este dolor persistente reduce el umbral para sentir dolor con el tiempo y amplifica la respuesta al dolor en el lugar de la lesión y las áreas circundantes. ^{[ 1 ]}

En Estados Unidos, alrededor de 100 millones de adultos padecen dolor crónico, y las pérdidas económicas ocasionadas por este problema ascienden a unos 600 millones de dólares. El dolor crónico y las afecciones crónicas asociadas tienen un impacto físico y mental negativo en quienes lo sufren. Se ha demostrado que las tasas de depresión son más elevadas en personas con dolor crónico, y se ha observado una alta comorbilidad con el trastorno de estrés postraumático (TEPT). ^{[ 2 ] [ 3 ]}

En cuanto al tratamiento, existen principalmente dos opciones: opioides y antiinflamatorios. Estos fármacos actúan sobre los efectos secundarios del dolor crónico y ayudan a controlarlo. Sin embargo, no abordan la causa raíz del dolor y suelen tener efectos secundarios adversos y riesgo de abuso. Por ejemplo, si bien los opioides pueden ser beneficiosos para algunos, pueden ser perjudiciales para otros. Algunos efectos adversos de los opioides incluyen el debilitamiento del sistema inmunitario , la dependencia física y la sobredosis.

Comprender las modificaciones epigenéticas asociadas al dolor crónico podría ayudar a identificar el mecanismo biológico de su desarrollo y a fundamentar futuros planes de tratamiento.

Las alteraciones epigenéticas implican cambios duraderos en la expresión génica, sin que se produzcan cambios en la secuencia de ADN, sino que se deben a una modificación química o a la adición persistente de elementos a la cromatina. Pueden potenciar o suprimir la expresión génica, y existen diversos mecanismos a través de los cuales esto ocurre. Los principales mecanismos de las alteraciones epigenéticas incluyen la metilación del ADN, las modificaciones de las histonas (metilación, acetilación, fosforilación , etc.) y la regulación de la expresión génica por ARN no codificante . Para los fines de este artículo, nos centraremos en los dos primeros.

La metilación de H3K9 es una parte importante de la vía del dolor neuropático. Los principales marcadores del dolor neuropático crónico son un aumento de la excitabilidad en las neuronas aferentes primarias y una disminución de la expresión de los canales de potasio en las neuronas sensoriales primarias. El daño del nervio periférico provoca una regulación negativa prolongada de los canales de potasio dependientes de voltaje. Esta regulación negativa provoca una hiperexcitación de las neuronas del ganglio de la raíz dorsal y aumenta la sensibilidad al dolor en general. Se observó un aumento en la expresión de G9a y su producto H3K9me2 tras una lesión nerviosa. Un ensayo de inmunoprecipitación de cromatina mostró un aumento en el enriquecimiento proteico de H3K9 en las regiones promotoras de los genes de los canales de potasio. Esto provocó la regulación negativa de los canales de potasio dependientes de voltaje en la subunidad Kcna2 en el ganglio de la raíz dorsal (DRG). La eliminación de G9a en las neuronas del DRG resultó en la expresión normal de los canales de potasio y la ausencia de desarrollo de dolor crónico tras la lesión nerviosa. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Otro papel importante de H3K9me2 es su efecto sobre los receptores opioides. El receptor MOR se expresa en las neuronas DRG y es crucial para el efecto analgésico de los agonistas MOR. Se ha demostrado que el daño nervioso causa una disminución en la expresión de MOR en DRG. La lesión nerviosa provoca un aumento en el enriquecimiento de H3K9me2 en el sitio promotor del gen MOR, lo que causa la represión del gen. La eliminación de G9a restaura la expresión de MOR y el efecto analgésico de la morfina después de la lesión. ^{[ 6 ]}

H3K27me3 es una marca represiva mediada por el complejo PCR2. PCR2 posee la metiltransferasa EZH2. El daño nervioso estimula la expresión de EZH2 e incrementa el enriquecimiento de H3K27me3 en el promotor de los genes de los canales de potasio. Si bien la lesión nerviosa aumenta la expresión de EZH2, su inhibición tiene un efecto mínimo en el tratamiento del dolor crónico. ^{[ 6 ]}

También se ha descubierto que la expresión de GAD65, glutamato descarboxilasa 65, desempeña un papel en el dolor crónico. El dolor inflamatorio y neuropático de larga duración disminuye la expresión de GAD65 en el núcleo del rafe magno, ubicado en la médula ventral. El núcleo del rafe magno utiliza HDAC para mediar la hipoacetilación de histonas y controlar el dolor. La disminución de GAD65 reduce la inhibición sináptica del GABA. El tratamiento con inhibidores de HDAC en el núcleo del rafe magno aumentó la expresión de GAD65, normalizó la inhibición sináptica del GABA y eliminó la hipersensibilidad. ^{[ 8 ]}

La metilación de arginina es el proceso mediante el cual las proteínas arginina metiltransferasas (PRMT) añaden grupos metilo a los residuos de arginina. Las lesiones nerviosas afectan significativamente la actividad de estas PRMT. En los ganglios de la raíz dorsal (DRG) de ratones, el daño a los nervios periféricos aumenta la expresión de PRMT4 y disminuye la de PRMT8 y PRMT9. PRMT8 es especial porque se expresa principalmente en el sistema nervioso y cataliza la metilación de arginina para la maduración de las espinas dendríticas y la plasticidad sináptica. La reducción de PRMT8 conlleva una disminución de la cantidad de la subunidad GluN2A del receptor NMDA. Esta reducción de GluN2A y PRMT8 provoca hipersensibilidad al dolor. En cuanto a PRMT4, se ha demostrado que su eliminación reduce la hipersensibilidad al dolor, pero no está claro qué genes o proteínas son responsables de esta interacción. ^{[ 6 ]}

Los ARN no codificantes también desempeñan un papel en el dolor crónico. Estos incluyen ARN largos no codificantes (ARNnc), ARN circulares, ARN antisentido y microARN, que regulan la transcripción, la traducción y la estabilidad del ARNm. El dolor neuropático puede aumentar la expresión de ciertos ARNnc antisentido a través de factores de transcripción, que pueden activar y desactivar genes asociados al dolor. Una disminución en el nivel de ARNnc largo bicatenario (Ds-lncRNA), tras una lesión neurológica, potencia la unión de RALY, un cofactor de ARN, a la ARN polimerasa II. Esto provoca un aumento en la expresión de G9a, lo que incrementa la percepción del dolor. ^{[ 6 ]}

Una posible opción de tratamiento es la inhibición de la desacetilación de las histonas. Se han identificado dieciocho genes HDAC, que tienen efectos variables sobre el sistema nervioso. La inyección intratecal de inhibidores de HDAC resultó en una reducción del dolor inflamatorio en ratas. La administración de inhibidores de HDAC aumenta la actividad de los promotores de la glutamato descarboxilasa GAD65 y GAD67, que normalmente participan en la mejora de la inhibición del GABA y la reducción del dolor. ^{[ 9 ]} Este experimento sugiere que bloquear la eliminación de grupos acetilo en las histonas podría ser la forma de controlar el dolor crónico. Un ejemplo de un inhibidor de HDAC en uso es el ácido valproico. El ácido valproico es una sustancia utilizada para tratar las convulsiones, pero actualmente se está probando para tratar las migrañas mediante el bloqueo de las HDAC. Givinostat es otro inhibidor de HDAC que se está evaluando para el tratamiento del dolor de la artritis juvenil. ^{[ 10 ]}

Otro posible mecanismo terapéutico es la metilación de histonas. Existe poca investigación sobre este mecanismo epigenético en particular en relación con el dolor crónico. Sin embargo, se ha demostrado que el folato, una vitamina prenatal, es un cofactor importante en la metilación del ADN durante el embarazo. Se necesita más investigación antes de poder sugerir el folato como un posible tratamiento. ^{[ 10 ]}

Los inhibidores de la metilación del ADN mostraron potencial para tratar el dolor crónico. Un estudio halló un aumento de la metilación del ADN en la columna vertebral de ratones tras una lesión crónica. La inyección intratecal de un inhibidor de la DNMT redujo este aumento de la metilación, así como la hipersensibilidad al dolor en la columna. Asimismo, se demostró que la zebularina, otro inhibidor de la DNMT, reduce la hiperplasia térmica tras un estrés crónico. ^{[ 11 ]}