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Ernesto Beutler

Ernest Beutler (30 de septiembre de 1928 – 5 de octubre de 2008) fue un hematólogo y científico biomédico estadounidense nacido en Alemania . Hizo importantes descubrimientos so...

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Ernest Beutler (30 de septiembre de 1928 – 5 de octubre de 2008) fue un hematólogo y científico biomédico estadounidense nacido en Alemania . Hizo importantes descubrimientos sobre las causas de varias enfermedades, incluidas las anemias , la enfermedad de Gaucher , los trastornos del metabolismo del hierro y la enfermedad de Tay-Sachs . También fue uno de los primeros científicos en identificar la inactivación del cromosoma X como la base genética del mosaicismo tisular en mamíferos hembras, y fue pionero en varios tratamientos médicos, incluidas las técnicas de trasplante de médula ósea . Beutler fue presidente de Medicina en el Centro Médico City of Hope en Duarte, California, desde 1959 hasta 1979 y se desempeñó como profesor, luego presidente, del Departamento de Medicina Molecular y Experimental en el Instituto de Investigación Scripps en La Jolla , California, desde 1979 hasta 2008.

Vida temprana y educación

Nacido en Berlín , en el seno de una familia judía, [1] su casa familiar estaba situada en la Reichskanzlerplatz, rebautizada como «Adolf Hitler Platz» tras el ascenso de Hitler al poder, y luego como Theodor Heuss Platz tras la Segunda Guerra Mundial. Sus padres (Alfred y Kaethe, de soltera Italiener) eran médicos. Su madre, pediatra, fue en tiempos de preguerra la médica de Harald Quandt, hijo de Magda Quandt (de soltera Rietschel, más tarde Magda Goebbels) , esposa del ministro de propaganda alemán. El segundo de tres hijos, Beutler fue precedido por un hermano mayor, Frederick (n. 3 de octubre de 1926, más tarde profesor de matemáticas en la Universidad de Michigan), y seguido por una hermana menor, Ruth (n. 23 de noviembre de 1932, más tarde psicóloga clínica; f. 14 de julio de 1993). En 1935, cuando Beutler tenía siete años, la familia emigró a los Estados Unidos para escapar de la persecución nazi. Beutler se crió en Milwaukee, Wisconsin .

A los 15 años, Beutler se inscribió en un programa especial en la Universidad de Chicago , fundada por Robert Hutchins , entonces presidente de la Universidad. Completó sus estudios de grado, la facultad de medicina y la residencia en la Universidad de Chicago, recibiendo su doctorado en medicina en 1950 a la edad de 21 años. Fue miembro de Pi Lambda Phi y el mejor alumno de su clase de graduación.

Trayectoria académica y contribuciones científicas

Beutler siguió una carrera de investigación notablemente ecléctica e hizo contribuciones fundamentales en muchas áreas diferentes de la ciencia durante 56 años de publicación activa. Su primer artículo científico se publicó en 1952 y se refería al efecto de la irradiación con rayos X en la susceptibilidad al virus de la gripe en ratones. [2] Este fue un intento de determinar si los ratones irradiados podrían ofrecer un mejor modelo experimental en el que detectar infecciones virales humanas. No mucho después, publicó un artículo sobre la fase de retraso de E. coli , que también está influenciada por la irradiación con rayos X. [3] Este trabajo, realizado durante su residencia en el laboratorio de Leon O. Jacobson , estaba dirigido al desarrollo de un ensayo para un factor radioprotector humoral y reflejaba una observación casual. Beutler también desarrolló un interés temprano en el metabolismo del hierro, impulsado por su observación clínica de la rápida mejoría sintomática de los pacientes con deficiencia de hierro tratados con hierro: una mejoría que precedió a cualquier cambio hematológico importante, y mostró que numerosas enzimas eran sensibles a la deficiencia de hierro. [4]

Después de completar su residencia (1953), Beutler solicitó una comisión como teniente en el Ejército de los EE. UU. y fue asignado al Programa de Investigación de Malaria del Ejército. Durante este período, trabajó en la prisión de Joliet en Illinois (1953-1954), investigando la anemia producida por medicamentos antipalúdicos. En el curso de su trabajo, identificó la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD) como un defecto genético que conduce a la lisis de los glóbulos rojos en condiciones de estrés oxidativo. [5] Este trabajo se basó en su demostración de que el glutatión de los glóbulos rojos era inestable al estrés oxidativo. [6] Más tarde, desarrollaría un ensayo para el glutatión que se utilizó ampliamente en estudios del metabolismo oxidativo de los glóbulos rojos. [7]

Posteriormente fue trasladado al Campamento Detrick en Frederick, Maryland (1954-1955), donde estudió la fiebre Q. Fue dado de baja honorablemente del ejército con el rango de capitán.

Beutler luego se unió a la facultad del Departamento de Medicina de la Universidad de Chicago , donde estudió el metabolismo del hierro [8] y el metabolismo de los glóbulos rojos. [9] En 1959, se convirtió en presidente del Departamento de Medicina del Centro Médico Nacional City of Hope en Duarte, California, y en 1979 asumió la presidencia del Departamento de Investigación Clínica en la Fundación de Investigación y Clínica Scripps. Tres años más tarde, se le pidió que se convirtiera en presidente de un departamento fusionado (el Departamento de Medicina Molecular y Experimental) en Scripps, que más tarde se convirtió en el Instituto de Investigación Scripps en La Jolla, CA. Mantuvo su puesto como presidente hasta su 80 cumpleaños, solo unos días antes de su muerte.

Poco después de mudarse a California, Beutler hizo una de sus contribuciones más importantes. Susumu Ohno , un nuevo colega en City of Hope y, en última instancia, un amigo de toda la vida, había demostrado recientemente que el corpúsculo de Barr observable histológicamente presente en los núcleos de las células femeninas de los mamíferos era un cromosoma X hipercromático. Beutler reconoció inmediatamente que esto podría explicar la expresión variable de genes ligados al cromosoma X en hembras heterocigotas para mutaciones ligadas al cromosoma X. Pronto determinó que la inactivación aleatoria del cromosoma X causa mosaicismo tisular en los mamíferos hembra, en el sentido de que cada célula somática expresa uno (pero no ambos) de los alelos de los genes ligados al cromosoma X con los que está dotada. Esto lo logró al demostrar que existen dos poblaciones de eritrocitos en la sangre de mujeres afroamericanas que son heterocigotas para la deficiencia de G6PD. [10] Mary F. Lyon formuló de forma independiente la hipótesis de que los colores abigarrados del pelaje en los ratones podrían surgir de la inactivación aleatoria del cromosoma X. Esto también surgió de las observaciones de Ohno.

El trabajo seminal de Beutler sobre la deficiencia de G6PD lo llevó a explorar más a fondo las anemias hemolíticas causadas por diversas deficiencias enzimáticas. La metodología sistemática que desarrolló se convirtió en el enfoque estándar para el estudio de pacientes con estos trastornos. [11]

Beutler hizo importantes contribuciones a la comprensión de la enfermedad de Tay-Sachs. Purificó la enzima que es aberrante en esta enfermedad y demostró su estructura multimérica. [12] Su grupo clonó el gen responsable de la enfermedad de Gaucher [13] y desarrolló tratamientos para esta enfermedad, [14] [15] así como pruebas de diagnóstico. [16] Beutler también desarrolló una prueba de detección de galactosemia , que se utiliza hasta el día de hoy para detectar la enfermedad en neonatos y prevenir sus graves consecuencias. [17]

Beutler fue el primero en intentar una intervención farmacológica en la enfermedad de células falciformes aumentando los niveles de metahemoglobina, [18] los niveles de carboxihemoglobina, [19] y los niveles de hemoglobina fetal. [18] Este último enfoque dependía de la administración de estrógeno, progesterona y gonadotropina coriónica humana. Estos intentos no tuvieron éxito, pero presagiaron el uso de la hidroxiurea como modalidad de tratamiento.

Además, Beutler diseñó el primer medio de almacenamiento artificial para glóbulos rojos, introdujo el uso de manitol (todavía un pilar en la conservación de glóbulos rojos) e ideó una variedad de enfoques para mantener los niveles de ATP y 2,3-DPG de los glóbulos rojos y determinó la viabilidad de las células en voluntarios humanos. [20]

También desempeñó un papel importante en el desarrollo de nuevas terapias para la leucemia: trasplante de médula ósea en leucemia aguda, [21] y 2-corodesoxiadenosina en leucemias crónicas y linfomas. [22]

A mediados de los años 1990, Beutler intentó clonar posicionalmente la mutación responsable de la forma común de hemocromatosis hereditaria de inicio en la edad adulta. No logró identificar la mutación antes de que otros descubrieran que afectaba a HFE, un miembro de la familia de proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad. [23] Sin embargo, en contraste con los informes de otros, descubrió que solo alrededor del 2% de los hombres y ninguna mujer homocigotos para la mutación mostraban manifestaciones clínicas graves de la enfermedad. Este estudio dependió del análisis genotípico y fenotípico de más de 43.000 sujetos. [24]

Beutler trabajó como editor de Williams Hematology, un texto ampliamente utilizado en esta especialidad médica, durante más de 20 años: desde su inicio hasta el último año de su vida. En consonancia con sus intereses editoriales y sus requisitos como científico editorial, Beutler también escribió el software para el primer sistema integral de recuperación bibliográfica utilizado por científicos editoriales. [25] Posteriormente comercializado como Reference Manager , todavía se usa ampliamente en la actualidad.

Es autor de más de 800 publicaciones, 19 libros y más de 300 capítulos de libros a lo largo de una carrera científica de 55 años.

Premios y honores

Beutler fue presidente de la Sociedad Estadounidense de Hematología y de la Asociación Occidental de Médicos. También recibió el título de Doctor Honoris Causa en Filosofía por la Universidad de Tel Aviv . También fue elegido miembro de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos y recibió el premio inaugural a la trayectoria de la Sociedad Estadounidense de Hematología . En 2003 recibió el premio E. Donnall Thomas de la Sociedad Estadounidense de Hematología .

Familia

Casado con Brondelle May Fleisher en 1950, Beutler tuvo cuatro hijos (Steven Merrill Beutler, Earl Bryan Beutler, Bruce Alan Beutler y Deborah Ann Beutler). Bruce A. Beutler , también científico biomédico y Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2011, colaboró ​​ocasionalmente con Ernest Beutler científicamente, [29] [30] [31] [32] durante un período que abarcó más de 30 años.

Referencias

  1. ^ "DR. ERNEST BEUTLER: 1928 – 2008". Chicago Tribune . 10 de octubre de 2008 . Consultado el 12 de septiembre de 2024 .
  2. ^ Beutler, E. y Gezon, HM El efecto de la irradiación corporal total sobre la susceptibilidad de los ratones a la infección por el virus de la influenza A. J Immunol. 68(3):227-42, 1952
  3. ^ Beutler E et al. Prolongación de la fase de latencia de Escherichia coli irradiada. Proc Soc Exp Biol Med 85: 682–685, 1954
  4. ^ Beutler, E., Efectos tisulares de la deficiencia de hierro. En: Gross, F.; Naegeli, SR; Philps, HD, eds. Metabolismo del hierro Berlín: Springer-Verlag; 1963: 256–262.
  5. ^ Beutler, E. El efecto hemolítico de la primaquina y compuestos relacionados. Una revisión. Blood 14: 103–139, 1959
  6. ^ Beutler, E: La inestabilidad del glutatión en los glóbulos rojos sensibles a los fármacos. Un nuevo método para la detección in vitro de la sensibilidad a los fármacos. J Lab Clin Med 49: 84–95, 1957
  7. ^ Beutler E, et al. Método mejorado para la determinación de glutatión en sangre. J Lab Clin Med 61: 882–890, 1963
  8. ^ Beutler, E. Hematología: metabolismo del hierro. Annu Rev Med. 12: 195–210, 1961
  9. ^ Beutler, E. Metabolismo de carbohidratos en los eritrocitos. En: Weinstein, IM; Beutler, E., eds. Mecanismos de anemia en el hombre. Nueva York: McGraw-Hill, Inc.; 1962: 101–115.
  10. ^ Beutler, E. et al. La hembra humana normal como un mosaico de actividad del cromosoma X: estudios que utilizan el gen de la deficiencia de G-6-PD como marcador. Proc Natl Acad Sci USA 48: 9–16, 1962
  11. ^ Beutler, E. Metabolismo de los glóbulos rojos: Manual de métodos bioquímicos, 3.ª edición. Nueva York, NY: Grune & Stratton, Inc.; 1984
  12. ^ Srivastava, SK et al. Estudios sobre beta-DN-acetilhexosaminidasas humanas. III. Genética bioquímica de las enfermedades de Tay-Sachs y Sandhoff. J Biol Chem 249: 2054–2057, 1974
  13. ^ Sorge J, et al. Clonación molecular y secuencia de nucleótidos del gen de la glucocerebrosidasa humana. Proc Natl Acad Sci USA 82: 7289–7293, 1985
  14. ^ Beutler E. Terapia de reemplazo enzimático. TIBS Rev. 6: 95–97, 1981
  15. ^ Sawkar AR, et al. Las chaperonas químicas aumentan la actividad celular de la beta-glucosidasa N370S: una estrategia terapéutica para la enfermedad de Gaucher. Proc Natl Acad Sci USA 99: 15428-15433, 2002
  16. ^ Beutler E, et al. El diagnóstico de la enfermedad de Gaucher de tipo adulto y su estado de portador mediante la demostración de la deficiencia de la actividad de la beta-glucosidasa en los leucocitos de sangre periférica. J Lab Clin Med 76: 747–755, 1970
  17. ^ Beutler E, et al. Una prueba de detección de galactosemia sencilla. J Lab Clin Med 68: 137–141, 1966
  18. ^ ab Beutler E. El efecto de la formación de metahemoglobina en la enfermedad de células falciformes. J Clin Invest 40: 1856–1871, 1961
  19. ^ Beutler E. El efecto del monóxido de carbono en la longevidad de los glóbulos rojos en la enfermedad de células falciformes. Blood 46: 253–259, 1975
  20. ^ Beutler, E. Preservación de glóbulos rojos líquidos. En: Rossi, EC; Simon, TL; Moss, GS, eds. Principles of Transfusion Medicine Baltimore: Williams & Wilkins; 1990: 47–56
  21. ^ Beutler E, et al. Trasplante de médula ósea como tratamiento de elección para pacientes adultos de "riesgo bajo" con leucemia aguda. Trans Assoc Am Phys 92: 189–195, 1979
  22. ^ Beutler E. Cladribina (2-clorodesoxiadenosina). Lancet 340: 952–956, 1992
  23. ^ Feder JN, et al. Un nuevo gen similar al MHC de clase I está mutado en pacientes con hemocromatosis hereditaria. Nat Genet 13: 399–408, 1996
  24. ^ Beutler E, et al. Penetrancia de la mutación de hemocromatosis hereditaria HFE 845G->A (C282Y) en los EE. UU. Lancet 359: 211–218, 2002
  25. ^ Beutler E. Reference Manager : Un potente sistema de recuperación bibliográfica basado en microcomputadoras. Informatics in Pathol 1: 83–93, 1986
  26. ^ "Beutler, Ernest". Academia Nacional de Ciencias . Consultado el 25 de junio de 2011 .
  27. ^ "Libro de miembros, 1780–2010: Capítulo B" (PDF) . Academia Estadounidense de las Artes y las Ciencias . Consultado el 25 de junio de 2011 .
  28. ^ "Ernest Beutler". Instituto de Medicina . Consultado el 7 de marzo de 2024 .
  29. ^ Beutler E, et al. Polimorfismo electroforético de la glutatión peroxidasa. Ann Hum Genet 38: 163–169, 1974
  30. ^ Beutler E, et al. Actividad de la glutatión peroxidasa del selenio inorgánico y la seleno-DL-cisteína. Experientia 31: 769–770, 1975
  31. ^ Beutler E, et al. Evolución del genoma y el código genético: selección a nivel de dinucleótidos por metilación y escisión de polirribonucleótidos. Proc Natl Acad Sci USA 86: 192–196, 1989
  32. ^ Du X, et al. La serina proteasa TMPRSS6 es necesaria para detectar la deficiencia de hierro. Science 320: 1088–1092, 2008
  • Ernest Beutler (1928–2008) – Perfil, incluida una historia oral, de la Sociedad Estadounidense de Hematología .
  • Publicaciones científicas: todas las publicaciones de artículos de Ernest Beutler enumeradas en PubMed.
  • Marshall A. Lichtman, "Ernest Beutler", Memorias biográficas de la Academia Nacional de Ciencias (2012)
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