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transglutaminasa tisular

La transglutaminasa tisular (abreviada como tTG o TG2 ) es una enzima de 78 kDa, dependiente de calcio ( EC 2.3.2.13 ) de la familia de las γ-glutamiltransferasas de proteína-gl...

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La transglutaminasa tisular (abreviada como tTG o TG2 ) es una enzima de 78 kDa, dependiente de calcio ( EC 2.3.2.13 ) de la familia de las γ-glutamiltransferasas de proteína-glutamina (o simplemente familia de las transglutaminasas ). [ 5 ] [ 6 ] Al igual que otras transglutaminasas, forma enlaces cruzados entre proteínas, entre un grupo ε- amino de un residuo de lisina y un grupo γ- carboxamida de un residuo de glutamina , creando un enlace inter- o intramolecular altamente resistente a la proteólisis (degradación de proteínas). Además de su función de entrecruzamiento, la tTG cataliza otros tipos de reacciones, incluyendo desamidación , unión/hidrólisis de GTP y actividades isopeptidasas. [ 7 ] A diferencia de otros miembros de la familia de la transglutaminasa, la tTG se puede encontrar tanto en los espacios intracelulares como extracelulares de varios tipos de tejidos y se encuentra en muchos órganos diferentes, incluidos el corazón, el hígado y el intestino delgado. La tTG intracelular es abundante en el citosol , pero también se pueden encontrar cantidades menores en el núcleo y las mitocondrias . [ 6 ] Se cree que la tTG intracelular juega un papel importante en la apoptosis . [ 8 ] En el espacio extracelular, la tTG se une a proteínas de la matriz extracelular (MEC), [ 9 ] uniéndose particularmente fuerte a la fibronectina . [ 10 ] La tTG extracelular se ha relacionado con la adhesión celular, la estabilización de la MEC, la cicatrización de heridas, la señalización de receptores, la proliferación celular y la motilidad celular. [ 6 ]

La tTG es el autoantígeno en la enfermedad celíaca , una enfermedad crónica en la que el consumo de gluten en la dieta provoca una respuesta inmunitaria patológica que resulta en la inflamación del intestino delgado y la consiguiente atrofia de las vellosidades . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] También se ha implicado en la fisiopatología de muchas otras enfermedades, como diversos tipos de cáncer y enfermedades neurodegenerativas. [ 14 ]

Estructura

Gene

El gen humano tTG se encuentra en el cromosoma 20 (20q11.2-q12).

Proteína

TG2 es una enzima multifuncional que pertenece a las transglutaminasas que catalizan la reticulación de proteínas mediante enlaces isopeptídicos de épsilon-(gamma-glutamil)lisina. [ 15 ] De manera similar a otras transglutaminasas, tTG consta de un sitio de unión de GTP/GDP, un dominio catalítico , dos barriles beta y un sándwich beta . [ 16 ] Las estructuras cristalinas de TG2 con GDP , GTP o ATP unidos han demostrado que estas formas de TG2 adoptan una conformación "cerrada", mientras que TG2 con el sitio activo ocupado por un péptido inhibidor que imita al gluten u otros inhibidores similares adopta una conformación "abierta". [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] En la conformación abierta, los cuatro dominios de TG2 se disponen en una configuración extendida, lo que permite la actividad catalítica, mientras que en la conformación cerrada, los dos dominios C-terminales se pliegan sobre el dominio central catalítico que incluye el residuo Cys-277. [ 20 ] El dominio N-terminal solo muestra cambios estructurales menores entre las dos conformaciones diferentes. [ 21 ]

Mecanismo

El mecanismo catalítico para la reticulación en la tTG humana involucra el grupo tiol de un residuo de Cys en el sitio activo de la tTG. [ 6 ] El grupo tiol ataca la carboxamida de un residuo de glutamina en la superficie de un sustrato proteico o peptídico, liberando amoníaco y produciendo un intermedio tioéster . El intermedio tioéster puede ser atacado por la amina superficial de un segundo sustrato (típicamente de un residuo de lisina ). El producto final de la reacción es un enlace isopeptídico estable entre los dos sustratos (es decir, reticulación). Alternativamente, el intermedio tioéster puede hidrolizarse, lo que resulta en la conversión neta del residuo de glutamina a ácido glutámico (es decir, desamidación). [ 6 ] Se cree que la desamidación de los residuos de glutamina catalizada por la tTG está relacionada con la respuesta inmune patológica al gluten en la enfermedad celíaca. [ 12 ] En la Figura 1 se proporciona un esquema de las reacciones de reticulación y desamidación.

Mecanismo de reacción de la tTG
Figura 1: Mecanismos de transamidación (entrecruzamiento) y desamidación de la transglutaminasa tisular.

Regulación

La expresión de tTG se regula a nivel transcripcional mediante complejas cascadas de señalización . Una vez sintetizada, la mayor parte de la proteína se encuentra en el citoplasma, la membrana plasmática y la matriz extracelular (MEC), pero una pequeña fracción se transloca al núcleo , donde participa en el control de su propia expresión a través de la regulación de factores de transcripción . [ 22 ]

La actividad de reticulación por tTG requiere la unión de iones Ca 2+ . [ 23 ] Múltiples Ca 2+ pueden unirse a una sola molécula de tTG. [ 6 ] Específicamente, tTG se une a hasta 6 iones de calcio en 5 sitios de unión diferentes. Las mutaciones en estos sitios de unión que causan una menor afinidad por el calcio, disminuyen la actividad transglutaminasa de la enzima. [ 14 ] Por el contrario, la unión de una molécula de GTP o GDP inhibe la actividad de reticulación de la enzima. [ 23 ] Por lo tanto, la tTG intracelular es mayormente inactiva debido a la concentración relativamente alta de GTP/GDP y los bajos niveles de calcio dentro de la célula. [ 6 ] [ 12 ] Aunque se espera que la tTG extracelular sea activa debido a la baja concentración de nucleótidos de guanina y los altos niveles de calcio en el espacio extracelular, la evidencia ha demostrado que la tTG extracelular es mayormente inactiva. [ 6 ] [ 12 ] [ 23 ] Estudios recientes sugieren que la tTG extracelular se mantiene inactiva por la formación de un enlace disulfuro entre dos residuos de cisteína vecinales , a saber, Cys 370 y Cys 371. [ 24 ] Cuando se forma este enlace disulfuro, la enzima permanece en una conformación abierta pero se vuelve catalíticamente inactiva. [ 24 ] La oxidación/reducción del enlace disulfuro sirve como un tercer mecanismo regulador alostérico (junto con GTP/GDP y Ca 2+ ) para la activación de la tTG. [ 12 ] Se ha demostrado que la tiorredoxina -1 activa la tTG extracelular al reducir el enlace disulfuro. [ 23 ] Otro enlace disulfuro puede formarse en la tTG, entre los residuos Cys-230 y Cys-370. Si bien este enlace no existe en el estado nativo de la enzima, aparece cuando la enzima se inactiva por oxidación. [ 20 ] La presencia de calcio protege contra la formación de ambos enlaces disulfuro, haciendo así que la enzima sea más resistente a la oxidación. [ 20 ]

Figura 2: Residuos de cisteína relevantes para la actividad de la tTG. Se ha formado un enlace disulfuro entre Cys 370 y Cys 371, por lo que la enzima se encuentra en una conformación activa. La distancia entre Cys 370 y Cys 230 es de 11,3 Å. Cys 277 es la cisteína ubicada dentro del sitio activo de la enzima.

Estudios recientes han sugerido que el interferón-γ puede actuar como activador de la tTG extracelular en el intestino delgado; estos estudios tienen una implicación directa en la patogénesis de la enfermedad celíaca. [ 12 ] Se ha demostrado que la activación de la tTG se acompaña de grandes cambios conformacionales, pasando de una conformación compacta (inactiva) a una extendida (activa). (véase la Figura 3) [ 23 ] [ 25 ] [ 26 ]

Imágenes de cristalografía de rayos X de la transglutaminasa tisular en dos conformaciones diferentes.
Figura 3: Conformaciones compacta (inactiva) y extendida (activa) de tTG

En la matriz extracelular , la TG2 se encuentra "desactivada", debido principalmente a la actividad oxidante de la proteína 57 del retículo endoplasmático (ERp57). [ 24 ] Por lo tanto, la tTG está regulada alostéricamente por dos proteínas distintas, Erp57 y TRX-1. [ 24 ] (Véase la figura 4).

Figura 4: Proteínas que regulan alostéricamente la tTG. A la izquierda, Erp57, que oxida la tTG, y a la derecha, TRX-1, que la reduce.

Función

La tTG se expresa de forma ubicua y está presente en varios compartimentos celulares, como el citosol, el núcleo y la membrana plasmática. [ 14 ] Requiere calcio como cofactor para su actividad de transamidación. La transcripción aumenta con el ácido retinoico . Entre sus numerosas funciones, parece desempeñar un papel en la cicatrización de heridas , la apoptosis y el desarrollo de la matriz extracelular [ 11 ], así como en la diferenciación y la adhesión celular . [ 14 ] Se ha observado que la tTG puede tener una actividad muy diferente en distintos tipos celulares. Por ejemplo, en las neuronas , la tTG favorece la supervivencia de las células sometidas a lesiones, mientras que en los astrocitos, la eliminación de la expresión génica de la tTG es beneficiosa para la supervivencia celular. [ 27 ]

Se cree que la tTG participa en la regulación del citoesqueleto mediante la reticulación de diversas proteínas citoesqueléticas, como la miosina, la actina y la espectrina . [ 28 ] La evidencia muestra que la tTG intracelular se reticula con la miosina. También se cree que la tTG puede estabilizar la estructura de las células moribundas durante la apoptosis mediante la polimerización de los componentes del citoesqueleto, evitando así la fuga del contenido celular al espacio extracelular. [ 7 ]

La tTG también tiene actividad GTPasa : [ 5 ] En presencia de GTP, se sugiere que funciona como una proteína G que participa en procesos de señalización. [ 29 ] Además de su actividad transglutaminasa, se propone que la tTG también actúa como quinasa, [ 30 ] y proteína disulfuro isomerasa, [ 31 ] y deamidasa. [ 32 ] Esta última actividad es importante en la desamidación de péptidos de gliadina, desempeñando así un papel importante en la patología de la enfermedad celíaca .

La tTG también presenta actividad PDI (proteína disulfuro isomerasa). [ 33 ] [ 34 ] Basándose en su actividad PDI, la tTG desempeña un papel importante en la regulación de la proteostasis , al catalizar la trimerización del HSF1 (factor de choque térmico 1) y, por lo tanto, la respuesta del organismo al choque térmico. En ausencia de tTG, la respuesta al choque térmico se ve afectada, ya que no se forma el trímero necesario. [ 34 ]

Importancia clínica

La tTG es la transglutaminasa más estudiada y se ha asociado con numerosas enfermedades. Sin embargo, ninguna de estas enfermedades está relacionada con una deficiencia enzimática. De hecho, hasta el momento no se ha atribuido ninguna enfermedad a la falta de actividad de la tTG, lo cual se ha comprobado mediante el estudio de ratones knockout de tTG. [ 35 ]

Enfermedad celíaca

La tTG es más conocida por su vínculo con la enfermedad celíaca . [ 13 ] Se asoció por primera vez con la enfermedad celíaca en 1997 cuando se descubrió que la enzima era el antígeno reconocido por los anticuerpos específicos de la celiaquía. [ 35 ] Los anticuerpos antitransglutaminasa dan lugar a una forma de sensibilidad al gluten en la que una respuesta celular a los glutenes de Triticeae que están entrecruzados con tTG pueden estimular respuestas de células B específicas de transglutaminasa que finalmente dan lugar a la producción de anticuerpos antitransglutaminasa IgA e IgG. [ 36 ] [ 37 ] La tTG desamida específicamente los residuos de glutamina creando epítopos que aumentan la afinidad de unión del péptido de gluten a las células T presentadoras de antígeno , iniciando una respuesta inmune adaptativa. [ 35 ]

Cáncer

Estudios recientes sugieren que la tTG también juega un papel en la inflamación y la biología tumoral. [ 11 ] La expresión de tTG está elevada en múltiples tipos de células cancerosas y está implicada en la resistencia a fármacos y la metástasis debido a su capacidad para promover la transición mesenquimal y propiedades similares a las de las células madre. En su forma unida a GTP, la tTG contribuye a la supervivencia de las células cancerosas y parece ser un impulsor del cáncer. La tTG está regulada al alza en células y tejidos cancerosos en muchos tipos de cáncer, incluyendo leucemia , cáncer de mama , cáncer de próstata , cáncer de páncreas y cáncer de cuello uterino . Una mayor expresión de tTG también se correlaciona con mayores casos de metástasis , resistencia a la quimioterapia , menores tasas de supervivencia y, en general, un mal pronóstico. Las células cancerosas pueden ser eliminadas aumentando los niveles de calcio a través de la activación de la actividad de transamidación de la tTG. Los ensayos preclínicos han mostrado resultados prometedores en el uso de inhibidores de la tTG como agentes terapéuticos anticancerígenos. [ 38 ] Sin embargo, otros estudios [ 33 ] han señalado que la actividad de transamidación de la tTG podría estar relacionada con la inhibición de la invasividad de las células tumorales.

Otras enfermedades

Se cree que la tTG contribuye a varios trastornos neurodegenerativos, incluidas las enfermedades de Alzheimer , Parkinson y Huntington , al afectar la transcripción, la diferenciación, la migración y la adhesión. [ 39 ] [ 40 ] Estas enfermedades neurológicas se caracterizan en parte por la agregación anormal de proteínas debido al aumento de la actividad de la reticulación de proteínas en el cerebro afectado. [ 41 ] Además, se ha descubierto que proteínas específicas asociadas con estos trastornos son sustratos in vivo e in vitro de la tTG. [ 7 ] Aunque la tTG está regulada al alza en las áreas del cerebro afectadas por la enfermedad de Huntington, un estudio reciente mostró que el aumento de los niveles de tTG no afecta el inicio y/o la progresión de la enfermedad en ratones. [ 42 ] Estudios recientes muestran que la tTG puede no estar involucrada en la EA, ya que los estudios muestran que está asociada con la lisis de eritrocitos y es una consecuencia de la enfermedad en lugar de una causa.

La tTG también se ha relacionado con la patogénesis de la fibrosis en varios órganos, incluidos el pulmón y el riñón . Específicamente, en la fibrosis renal, la tTG contribuye a la estabilización y acumulación de la ECM, afectando la actividad del TGF beta . [ 16 ]

Diagnóstico

La serología para anticuerpos anti-tTG ha reemplazado a las pruebas serológicas más antiguas (anti-endomisio, anti-gliadina y anti-reticulina) y tiene una alta sensibilidad (99 %) y especificidad (>90 %) para identificar la enfermedad celíaca. Los ensayos modernos de anti-tTG se basan en una proteína recombinante humana como antígeno. [ 43 ]

Terapéutico

El uso de tTG como adhesivo quirúrgico aún es experimental. También se está estudiando como atenuador de la metástasis en ciertos tumores. [ 11 ] La tTG se muestra prometedora como posible diana terapéutica para tratar la fibrosis cardíaca , a través de la actividad de un inhibidor de tTG altamente selectivo . [ 44 ] También se ha demostrado que los inhibidores de tTG inhiben la formación de inclusiones tóxicas relacionadas con enfermedades neurodegenerativas . [ 45 ] Esto indica que los inhibidores de tTG también podrían servir como herramienta para mitigar la progresión de enfermedades cerebrales relacionadas con la tTG. [ 45 ]

Interacciones

La TG2 participa en interacciones tanto enzimáticas como no enzimáticas . Las interacciones enzimáticas se forman entre la TG2 y sus proteínas sustrato que contienen los grupos donadores de glutamina y lisina en presencia de calcio . Se sabe que los sustratos de la TG2 afectan su actividad, lo que le permite posteriormente ejecutar diversas funciones biológicas en la célula. Sin embargo, aún no se ha dilucidado la importancia de las interacciones no enzimáticas en la regulación de las actividades de la TG2. Estudios recientes indican que las interacciones no enzimáticas desempeñan funciones fisiológicas y permiten diversas funciones de la TG2 de manera específica según el contexto. [ 46 ]

Erp57

La proteína 57 del retículo endoplasmático (Erp57) es una molécula chaperona implicada en la carga de péptidos en las moléculas MHC de clase I en el retículo endoplasmático .

La transglutaminasa 2 (TG2) es una proteína de expresión ubicua (tanto intracelular como extracelular), con múltiples modos de regulación postraduccional , incluyendo un enlace disulfuro alostérico entre Cys-370-Cys-371 que inactiva la enzima en la matriz extracelular. [ 24 ]

La proteína 57 residente en el retículo endoplasmático (ERp57), una proteína en el ER que promueve el plegamiento de proteínas nacientes y que también está presente en el medio extracelular, tiene las características celulares y bioquímicas para inactivar TG2 . Encontramos que ERp57 colocaliza con TG2 extracelular en células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) cultivadas . ERp57 oxidó TG2 con una constante de velocidad que fue 400-2000 veces mayor que la de los oxidantes de molécula pequeña mencionados anteriormente . Además, su especificidad para TG2 también fue marcadamente mayor que la de otras proteínas redox secretadas, incluyendo la proteína disulfuro isomerasa (PDI), ERp72, TRX y quiescina sulfhidril oxidasa 1 (QSOX1) .

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  • Anticuerpos antiendomisio. Archivado el 12 de mayo de 2021 en Wayback Machine.
  • En TRANSDAB , una base de datos interactiva de sustratos de transglutaminasa, se puede acceder a una colección de sustratos y proteínas que interactúan con TG2.
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