Exotoxina pirogénica estreptocócica

La SpeB fue identificada en 1919 como una ectoenzima secretada por ciertas cepas de estreptococos. ^{[ 11 ]} Originalmente se estudió como dos toxinas separadas, la exotoxina pirogénica estreptocócica B y la proteinasa de cisteína estreptocócica, hasta que se demostró que ambas proteínas estaban codificadas por el gen speB y que las actividades pirogénicas atribuidas se debían a la contaminación por SpeA y SpeC. ^{[ 12 ]}

Pirogénico , en exotoxina pirogénica estreptocócica , significa "que causa fiebre". ^{[ 13 ]} Eritrogénico se refiere al típico sarpullido rojo de la escarlatina. En la literatura antigua, estas toxinas también se denominan toxinas de la escarlatina o toxinas de la fiebre escarlata debido a su papel como agentes causantes de la enfermedad. ^{[ 2 ]}

SpeB se conoce como exotoxina pirogénica estreptocócica B , estreptopaína y proteinasa de cisteína estreptocócica como resultado de su identificación errónea original como dos toxinas separadas, y no es ni una exotoxina ni pirogénica. ^{[ 12 ]}

Los genes speB y speJ se encuentran en el cromosoma bacteriano central de todas las cepas de S. pyogenes . ^{[ 3 ] [ 14 ]} Sin embargo, a pesar de su presencia y los altos niveles de conservación en la secuencia de nucleótidos, entre el 25 % y el 40 % de estas cepas no expresan la toxina SpeB en cantidades significativas. ^{[ 14 ]}

En contraste, speA, speC y speH-M están codificados dentro de profagos , genomas de bacteriófagos que se han integrado en el cromosoma del genoma de la bacteria huésped. ^{[ 3 ] [ 15 ]}

No existe consenso sobre la ubicación del gen speG , que se ha atribuido tanto al cromosoma central como a los fagos lisogénicos. ^{[ 1 ]}

SpeB es una proteína de 28 kDa con tres formas principales, mSpeB1, mSpeB2 y mSpeB3, que se clasifican según las variaciones en la secuencia primaria de aminoácidos. ^{[ 4 ]} Tres aminoácidos, C192, H340 y W357, son vitales para la actividad enzimática en todas las variantes. ^{[ 11 ]} La toxina contiene un dominio canónico similar a la papaína , y mSpeB2 tiene un dominio adicional de unión a integrina humana . ^{[ 4 ] [ 11 ]}

Todas las exotoxinas pirogénicas estreptocócicas superantigénicas contienen dos dominios proteicos conservados principales unidos por una hélice α, que consisten en un pliegue de unión a oligosacáridos/oligonucleótidos amino-terminal y un dominio β-grasp carboxi-terminal, así como una región de unión a dodecapéptidos. SpeA también tiene un bucle de cistina, un sitio de unión a MHC II de cadena α de baja afinidad y el sitio de unión a Vβ-TCR. SpeC, SpeG, SpeH y SpeJ contienen un sitio de unión a MHC II de cadena β de alta afinidad dependiente de Zn²⁺, ^además del sitio de baja afinidad presente en SpeA, y carecen del bucle de cistina. SpeH también tiene un bucle α3-β8 adicional que media la especificidad del sitio de unión a Vβ-TCR de la toxina. ^{[ 2 ]}

El gen speB codifica una secuencia de aminoácidos que se convierte en el zimógeno de 40 kDa , conocido como SpeBz, después de la escisión de la secuencia señal. ^{[ 11 ]} SpeBz sufre autocatálisis a través de al menos ocho intermediarios para crear el SpeBm de 28 kDa. Finalmente, la cistina-192 y la histidina-340 forman una díada catalítica. ^{[ 4 ] [ 5 ]} Cada paso está estrictamente regulado por múltiples factores, lo que permite una expresión temporal sofisticada de la proteinasa madura. ^{[ 11 ]}

SpeA y SpeC se unen a las moléculas MHC de clase II , se presentan a las células T y se unen a la región variable de la cadena beta de los receptores de células T (TCR). ^{[ 3 ]} Una vez activadas, las células T liberan citocinas y quimiocinas proinflamatorias. ^{[ 1 ]} Las interacciones con los TCR se caracterizan por bajas afinidades y una rápida disociación, lo que permite que la toxina active múltiples células T sucesivamente. ^{[ 7 ]} La ​​falta de especificidad permite la activación de hasta el 50% de las células T del cuerpo. ^{[ 6 ]}

La enzima SpeB escinde y degrada múltiples proteínas mediante hidrólisis, incluyendo citocinas, proteínas de la matriz extracelular e inmunoglobulinas. ^{[ 12 ]} Requiere tres aminoácidos antes del sitio de escisión, conocidos como P1, P2 y P3. De estos, SpeB tiene preferencia por los residuos hidrofóbicos P2 y los residuos cargados positivamente P1, siendo el aminoácido P2 el más importante. ^{[ 5 ] [ 11 ]}

La proteinasa de cisteína estreptocócica participa en la evasión inmunitaria y la apoptosis, además de tener una posible influencia en la internalización bacteriana. Existe evidencia contradictoria respecto al efecto de SpeB sobre la virulencia. Algunos estudios han reportado niveles elevados de proteasa en cepas que causan escarlatina en comparación con las asociadas al síndrome de shock tóxico estreptocócico, mientras que otros muestran una expresión disminuida en cepas más virulentas. ^{[ 4 ]}

SpeB degrada las inmunoglobulinas y las citocinas, así como mediante la escisión de C3b, inhibiendo el reclutamiento de células fagocíticas y la vía de activación del complemento . ^{[ 5 ]} Esto resulta en una disminución de la inflamación y los niveles de neutrófilos alrededor del sitio de infección, previniendo la eliminación a través de la fagocitosis y promoviendo la supervivencia de S. pyogenes . ^{[ 4 ] [ 5 ]}

La toxina también induce apoptosis en las células huésped tras la internalización de GAS. La evidencia sugiere que esto puede ocurrir a través de las vías extrínsecas e intrínsecas de las caspasas. La vía de unión al receptor y la vía de señalización apoptótica mediada por Fas se han visto implicadas en este proceso. ^{[ 4 ]} La inducción de apoptosis da lugar a fascitis necrosante.