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ETS1

La proteína C-ets-1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen ETS1 . [ 5 ] La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de factores de transcripció...

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La proteína C-ets-1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen ETS1 . [ 5 ] La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de factores de transcripción ETS . [ 6 ]

Función

En humanos existen 28 genes ETS y en ratones 27. Estos se unen al ADN mediante su motivo de unión de ADN hélice-giro-hélice alada, conocido como dominio Ets, que reconoce específicamente secuencias de ADN que contienen un elemento central GGAA/T. Sin embargo, las proteínas Ets difieren significativamente en su preferencia por la secuencia que flanquea el motivo central GGAA/T. Por ejemplo, la secuencia consenso para Ets1 es PuCC/a-GGAA/T-GCPy. Por otro lado, muchos elementos GGAA/T naturales que responden a Ets1 difieren de esta secuencia consenso. Esto último sugiere que varios otros factores de transcripción pueden facilitar la unión de Ets1 a secuencias de ADN desfavorables. Estudios de ChIP-Seq han demostrado que Ets1 puede unirse tanto a los motivos AGGAAG como a los CGGAAG. [ 7 ]

Ets1 se une al ADN como monómero. La fosforilación de los residuos de serina del dominio C-terminal (en la secuencia de nucleótidos pertenecen al exón VII), conocida como autoinhibición, inactiva Ets1. Existen varias formas de activar Ets1. Primero, Ets1 puede desfosforilarse. Segundo, dos moléculas de Ets1 pueden activarse si se homodimerizan. La homodimerización ocurre si los sitios de unión al ADN están presentes en la orientación y el espaciamiento correctos. Por lo tanto, la disposición exacta de los sitios de unión dentro de un segmento potenciador o promotor para aliviar o permitir la autoinhibición de Ets1 puede influir fuertemente en si Ets1 se une o no a un sitio particular. Tercero, Ets1 puede ser activado por Erk2 y Ras en Thr38. La isoforma truncada no puede ser fosforilada por Erk2. Se localiza en el citoplasma y actúa como una isoforma dominante negativa. Por el contrario, otra isoforma que carece del exón VII es constitutivamente activa. Muchos genes sensibles a Ras albergan motivos de reconocimiento combinatorios Ets/AP1 a través de los cuales Ets1 y AP1 activan sinérgicamente la transcripción cuando son estimulados por Ras. [ 8 ]

En adultos, Ets1 se expresa en altos niveles principalmente en tejidos inmunitarios como el timo, el bazo y los ganglios linfáticos (células B, células T, células NK, células NK T y células inmunitarias no linfoides). La sobreexpresión de Ets1 bloquea la diferenciación de las células B y T. Por el contrario, la inactivación de Ets1 provoca múltiples defectos en el sistema inmunitario.

Ratones knockout

Los ratones knockout de Ets1 presentan una diferenciación tímica aberrante, un número reducido de células T periféricas, una producción reducida de IL-2, una desviación hacia un fenotipo de memoria/efector y deficiencias en la producción de citocinas Th1 y Th2. Aunque los ratones knockout de Ets1 presentan un desarrollo deficiente de las células Th1, Th2 y Treg, tienen un mayor número de células Th17. En los timocitos doble positivos CD4/CD8 de los ratones knockout de Ets, tanto la supresión de los programas de expresión génica correspondientes a linajes alternativos como la regulación positiva de los genes específicos de las células T están afectadas. [ 7 ] También existen defectos parciales en el desarrollo de las células B de la médula ósea con una celularidad reducida y una transición ineficiente de las etapas de células pro-B a pre-B.

Importancia clínica

Los metaanálisis de múltiples estudios de asociación del genoma completo han sugerido una asociación de los SNP en el locus ETS1 con la psoriasis en poblaciones europeas. Esto no es sorprendente, ya que Ets1 es un regulador negativo de las células Th17.

La sobreexpresión de Ets1 en las células epiteliales escamosas estratificadas provoca cambios prooncogénicos, como la suspensión de la diferenciación terminal, la alta secreción de metaloproteasas de matriz (MMP), ligandos del factor de crecimiento epidérmico y mediadores inflamatorios.

Interacciones

Ets1 interactúa directamente con diversos factores de transcripción. Esta interacción da lugar a la formación de complejos multiproteicos. Cuando Ets1 interactúa con otros factores de transcripción (Runx1, Pax5, TFE3 y USF1), su efecto final sobre la transcripción depende de si el dominio C-terminal está fosforilado. Las acetiltransferasas CBP y p300 se unen al dominio de transactivación. AP1, STAT5 y VDR se unen al dominio C-terminal.

Además, se ha demostrado que ETS1 interactúa con TTRAP , [ 9 ] UBE2I [ 10 ] y la proteína 6 asociada a la muerte . [ 11 ]

Es importante destacar que se demostró que ETS1 puede unirse tanto al ADN unido a nucleosomas como al ADN sin nucleosomas, y su supresión conduce a aumentos en la ocupación nucleosomal en sitios normalmente unidos por ETS1. [ 7 ]

Interacción con promotores y proteínas de reparación del ADN

promotores de reparación del ADN

Los niveles de ARN mensajero y proteína de la proteína de reparación del ADN PARP1 están controlados, en parte, por el nivel de expresión del factor de transcripción ETS1, que interactúa con múltiples sitios de unión de ETS1 en la región promotora de PARP1. [ 12 ] El grado en que el factor de transcripción ETS1 puede unirse a sus sitios de unión en el promotor de PARP1 depende del estado de metilación de las islas CpG en los sitios de unión de ETS1 en el promotor de PARP1. [ 13 ] Si estas islas CpG en los sitios de unión de ETS1 del promotor de PARP1 están hipometiladas epigenéticamente , PARP1 se expresa a un nivel elevado. [ 13 ] Se cree que los altos niveles constitutivos de PARP1 en centenarios, que proporcionan una reparación del ADN más eficaz, contribuyen a su longevidad inusual. Se considera que estos niveles de expresión de PARP1 se deben a un control epigenético alterado de la transactivación de la expresión de PARP1. [ 14 ]

Como demostraron Wilson et al., [ 15 ] el aumento de la expresión de ETS1 provoca un aumento en la expresión de aproximadamente 50 genes diana, incluidos los genes de reparación del ADN MUTYH , BARD1 , ERCC1 y XPA . El aumento de la expresión de ETS1 causa resistencia a la muerte celular inducida por cisplatino , resistencia que se cree que se debe en parte al aumento de la expresión de los genes de reparación del ADN.

interacciones de las proteínas de reparación del ADN

Las funciones de ETS1 están reguladas por interacciones proteína-proteína. [ 16 ] [ 17 ] En particular, la proteína ETS1 interactúa con varias proteínas de reparación del ADN. ETS1 se une a la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) [donde el complejo DNA-PK está formado por DNA-PKcs y la proteína de reparación del ADN Ku , y donde Ku es un heterodímero de dos polipéptidos , Ku70 (XRCC6) y Ku80 (XRCC5)]. [ 17 ] La interacción de ETS1 con DNA-PK fosforila a ETS1. [ 17 ] Dicha fosforilación de ETS1 altera su repertorio de genes diana. [ 18 ] La porción Ku80 de DNA-PK, actuando sola, interactúa con ETS1 para regular negativamente al menos una de sus actividades transcripcionales. [ 17 ]

Como demostraron Legrand et al., [ 19 ] la proteína ETS1 interactúa con la proteína PARP1. ETS1 activa PARP1, lo que provoca la poli-ADP-ribosilación de PARP1 y de otras proteínas, incluso en ausencia de ADN con muescas. A su vez, PARP1 (sin autopoli-ADP-ribosilación) es necesaria para la activación de la actividad transactivadora de ETS1 en un promotor analizado. La PARP1 activa posteriormente provoca la poli-ADP-ribosilación de ETS1, lo que parece promover la ubiquitinación y la degradación proteasómica de ETS1, previniendo así la actividad excesiva de ETS1.

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000134954 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000032035 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Delattre O, Zucman J, Plougastel B, Desmaze C, Melot T, Peter M, Kovar H, Joubert I, de Jong P, Rouleau G (septiembre de 1992). "Fusión genética con un dominio de unión al ADN ETS causada por translocación cromosómica en tumores humanos". Nature . 359 ( 6391): 162– 5. Bibcode : 1992Natur.359..162D . doi : 10.1038/359162a0 . PMID 1522903. S2CID 4331584 .  
  6. ↑ Dwyer J, Li H, Xu D, Liu JP (octubre de 2007). "Regulación transcripcional de la actividad de la telomerasa: funciones de la familia de factores de transcripción Ets". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1114 ( 1): 36– 47. Bibcode : 2007NYASA1114...36D . doi : 10.1196/annals.1396.022 . PMID 17986575. S2CID 44532648 .  
  7. 1 2 3 Cauchy P, MA, Zacarias-Cabeza J, Vanhille L (2016-05-05). "El reclutamiento dinámico de Ets1 a regiones potenciadoras ocupadas y deplecionadas de nucleosomas media un cambio de programa transcripcional durante la diferenciación temprana de células T" . Nucleic Acids Research . 44 (8): 3567– 85. doi : 10.1093/nar/gkv1475 . ISSN 0305-1048 . PMC 4856961. PMID 26673693 .   
  8. ↑ Wasylyk B, Hagman J, Gutierrez-Hartmann A (1998). "Factores de transcripción Ets: efectores nucleares de la vía de señalización Ras-MAP-quinasa". Trends Biochem. Sci . 23 (6): 213– 6. doi : 10.1016/S0968-0004(98)01211-0 . PMID 9644975 . 
  9. ↑ Pei H, Yordy JS, Leng Q, Zhao Q, Watson DK, Li R (mayo de 2003). "EAPII interactúa con ETS1 y modula su función transcripcional". Oncogene . 22 ( 18): 2699–709 . doi : 10.1038/sj.onc.1206374 . PMID 12743594. S2CID 35966215 .  
  10. ↑ Hahn SL, Wasylyk B, Criqui-Filipe P, Criqui P (septiembre de 1997). "Modulación de la actividad transcripcional de ETS-1 por huUBC9, una enzima conjugadora de ubiquitina". Oncogene . 15 ( 12): 1489–95 . doi : 10.1038/sj.onc.1201301 . PMID 9333025. S2CID 26170389 .  
  11. ↑ Li R, Pei H, Watson DK, Papas TS (febrero de 2000). "EAP1/Daxx interactúa con ETS1 y reprime la activación transcripcional de los genes diana de ETS1". Oncogene . 19 ( 6): 745– 53. doi : 10.1038/sj.onc.1203385 . PMID 10698492. S2CID 22299529 .  
  12. ↑ Soldatenkov VA, Albor A, Patel BK, Dreszer R, Dritschilo A, Notario V (1999). "Regulación del promotor de la poli(ADP-ribosa) polimerasa humana por el factor de transcripción ETS". Oncogene . 18 (27): 3954– 62. doi : 10.1038/sj.onc.1202778 . PMID 10435618 . S2CID 43548938 .  
  13. 1 2 Bi FF, Li D, Yang Q (2013). "Hipometilación de los sitios de unión del factor de transcripción ETS y regulación positiva de la expresión de PARP1 en el cáncer de endometrio" . Biomed Res Int . 2013 946268. doi : 10.1155/2013/946268 . PMC 3666359. PMID 23762867 .  
  14. ↑ Chevanne M, Calia C, Zampieri M, Cecchinelli B, Caldini R, Monti D, Bucci L, Franceschi C, Caiafa P (2007). "Reparación del daño oxidativo del ADN y expresión de parp 1 y parp 2 en células de linfocitos B inmortalizadas por el virus de Epstein-Barr de sujetos jóvenes, sujetos mayores y centenarios" . Rejuvenation Res . 10 (2): 191– 204. doi : 10.1089/rej.2006.0514 . PMID 17518695 . 
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  16. ↑ Li R, Pei H, Watson DK (2000). "Regulación de la función de Ets mediante interacciones proteína-proteína" . Oncogene . 19 (55): 6514–23 . doi : 10.1038/sj.onc.1204035 . PMID 11175367 . 
  17. 1 2 3 4 Choul-li S, Drobecq H, Aumercier M (2009). "La proteína quinasa dependiente de ADN es un nuevo socio de interacción para las isoformas de Ets-1". Biochem. Biophys. Res. Commun . 390 (3): 839– 44. Bibcode : 2009BBRC..390..839C . doi : 10.1016/j.bbrc.2009.10.059 . PMID 19836356 . 
  18. ^ Shiina M, Hamada K, Inoue-Bungo T, Shimamura M, Uchiyama A, Baba S, Sato K, Yamamoto M, Ogata K (2015). "Un nuevo mecanismo alostérico sobre las interacciones proteína-ADN que subyacen a la regulación dependiente de la fosforilación de las expresiones del gen diana Ets1" . J. Mol. Biol . 427 (8): 1655– 69. doi : 10.1016/j.jmb.2014.07.020 . PMID 25083921 . 
  19. ↑ Legrand AJ, Choul-Li S, Spriet C, Idziorek T, Vicogne D, Drobecq H, Dantzer F, Villeret V, Aumercier M (2013). "El nivel de la proteína Ets-1 está regulado por la poli(ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) en células cancerosas para prevenir el daño del ADN" . PLOS ONE . 8 (2) e55883. Bibcode : 2013PLoSO...855883L . doi : 10.1371/ journal.pone.0055883 . PMC 3566071. PMID 23405229 .  

Lecturas adicionales

  • Reddy ES, Rao VN (1988). "Estructura, expresión y empalme alternativo del protooncogén humano c-ets-1". Oncogene Research . 3 (3): 239– 46. PMID 3060801 . 
  • Lincoln DW, Bove K (enero de 2005). "El factor de transcripción Ets-1 en el cáncer de mama" . Frontiers in Bioscience . 10 ( 1–3 ): 506–11 . doi : 10.2741/1546 . PMID 15574387 . 

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .