Hispanopedia WikiLa reparación del ADN engloba una multitud de procesos celulares que ocurren dentro de las células, los cuales determinan las secciones dañadas (principalmente mutadas) del ADN y corrigen el daño para mantener su integridad estructural y la salud del organismo. [ 1 ] Estas mutaciones pueden ocurrir de forma natural debido al azar, pero también como resultado de factores ambientales desfavorables prolongados, especialmente los rayos ultravioleta . Estas mutaciones se contrarrestan mediante diferentes mecanismos de reparación por escisión que alteran las bases incorrectas y las estructuras dañadas: reparación por escisión de bases (BER), reparación por escisión de nucleótidos (NER) y reparación de errores de apareamiento. [ 2 ] Si las estructuras del ADN no se reparan, se producirá senescencia, apoptosis o carcinogénesis debido a la destrucción continua. Esto conduce a trastornos genéticos graves como el xeroderma pigmentoso y el síndrome de Cockayne (que se explica con más detalle a continuación), así como a otros problemas médicos generales como el cáncer y el envejecimiento prematuro. [ 3 ]
La complementación se refiere a la relación entre dos cepas diferentes dentro de un individuo que contienen las mismas mutaciones recesivas homocigotas que dan lugar al mismo fenotipo. Muchos estudios diseñan pruebas de complementación para determinar si dos mutaciones diferentes que resultan en los mismos fenotipos mutantes se encuentran en el mismo gen o en genes diferentes. Estas pruebas se diseñan utilizando dos organismos con mutaciones recesivas, cruzando las células para obtener un heterocigoto y, finalmente, observando el fenotipo de la descendencia como de tipo silvestre o mutante. Si la descendencia presenta fenotipos de tipo silvestre (aparenta ser normal), se concluye que las mutaciones se encuentran en genes diferentes y que se ha producido la complementación. Por otro lado, si la descendencia presenta fenotipos mutantes o fenotipos que rara vez se observan de forma natural, las mutaciones se encuentran en el mismo gen y no se ha producido la complementación. [ 4 ]
La complementación cruzada, también conocida como Complementación Cruzada de Reparación por Escisión (ERCC) en humanos, difiere de las pruebas de complementación convencionales, ya que busca identificar los genes que pueden reparar, o “rescatar”, defectos localizados en otras células mutadas mediante comparaciones exhaustivas entre múltiples genes. En las pruebas de complementación cruzada (ERCC), se toman células defectuosas de vías de reparación del ADN, como la reparación por escisión de nucleótidos (NER), y se les introduce un gen de un mutante diferente mediante transfección . Posteriormente, se observa si el gen intacto puede restaurar la función del gen mutado. [ 5 ]
Producción de proteínas
Los genes de reparación por escisión con complementación cruzada (ERCC) son componentes clave de la vía NER y se encuentran principalmente en células eucariotas, aunque también existen versiones más simples de NER en procariotas. [ 6 ] Los genes ERCC se expresan para crear las proteínas ERCC necesarias para la reparación del ADN. [ 7 ] Durante la transcripción, la secuencia de ADN de un gen ERCC se utiliza como plantilla para crear una cadena de ARNm complementaria. Este proceso está regulado por múltiples factores, incluido el complejo TFIIH con sus proteínas XPB y WPD, que influyen en el inicio, la progresión y la detención de la transcripción. [ 8 ] Cuando la cadena de ARNm se completa, un ribosoma la lee, escanea la secuencia de ARNm y crea una cadena de aminoácidos, generando así una proteína ERCC.
Función
La mayoría de los estudios realizados sobre las proteínas de reparación por escisión con complementación cruzada (ERCC) se transcriben a partir de genes ERCC numerados específicamente, que han tenido una notable importancia clínica, y los estudios posteriores están descubriendo su papel fundamental en el mantenimiento de la longevidad de los organismos a través de su presencia en las células madre adultas.
Las células madre contribuyen en gran medida a la sostenibilidad y la esperanza de vida de todos los organismos, ya que sirven para replicarse indefinidamente, contribuyendo al mantenimiento del sistema biológico.
Los genes ERCC ayudan a mantener la integridad del genoma, protegiendo así a las células madre al salvaguardar un espacio crítico para su proliferación. Cuando los genes ERCC están ausentes o son deficientes en los sistemas afectados por enfermedades, las células madre tienen dificultades para regenerar y reparar tejidos compuestos de ADN dañado, lo que lleva a una multitud de problemas de salud graves, incluyendo degeneración de órganos, envejecimiento acelerado y muerte prematura. [ 9 ] Se han vinculado defectos en genes ERCC específicos con trastornos genéticos, como el síndrome de Cockayne, asociado con ERCC6, y el xeroderma pigmentoso, asociado con ERCC2, que afectan sustancialmente de forma negativa la función neurológica en humanos.
Las proteínas ERCC participan directamente en las vías de reparación del ADN y corrigen las estructuras del ADN dañadas por factores como la exposición a niveles desfavorables de radiación UV, radiación ionizante, toxinas (incluidos contaminantes químicos y ambientales), estrés mecánico, entre otros. Mantener la estructura del ADN en un estado óptimo es fundamental para la salud general de todos los organismos, ya que garantiza la sostenibilidad genómica y previene una mayor susceptibilidad a enfermedades derivadas de la existencia prolongada y creciente de material genético alterado.
genes ERCC
ERCC1
Estudios relevantes
El gen humano Excision Repair Cross Complementation Group 1 ( ERCC1 ) fue el primer gen humano identificado responsable de la reparación del ADN mediante clonación molecular. Este descubrimiento fue observado por investigadores en 1982, quienes aislaron la corrección basada en ADN de células defectuosas de ovario de hámster chino (CHO). Las líneas celulares de radiación UV en CHO se ubicaron en 43-3B [ 10 ] y UV20 [ 11 ] y se designaron al grupo de complementación genética 1, que también se marcó como sensible a la radiación UV. Las células se transfectaron con ADN humano y se aislaron subclones cuando los niveles de radiación UV se restauraron a su estado normal. [ 12 ] Posteriormente, se identificaron fragmentos específicos de genomas humanos como subclones de células 43-3B, y se etiquetaron como ERCC1 debido a la complementación entre especies de células pertenecientes a ovarios de hámster chino y genomas humanos de una biblioteca de ADN.
El gen se expresa principalmente en células de tejido de mamíferos, [ 13 ] y además se conoce como un homólogo de las proteínas Red10 presentes en la levadura Saccharomyces cerevisiae . [ 14 ] Este hallazgo fue un gran descubrimiento, ya que Rad10 se asoció con las proteínas Rad1 para crear una nucleasa dentro de las vías de NER. En estudios adicionales realizados por Zhu et al. (2003), la expresión de ERCC1-XPR en células deficientes en TRF2 condujo a una correlación directa con un aumento de las fusiones de los extremos cromosómicos. [ 15 ]
Estructura
El gen ERCC1 se localiza en el cromosoma humano 19q13.32 e incluye 10 exones de aproximadamente 15 kilobases. La proteína ERCC1 contiene 297 aminoácidos y tiene un peso molecular de 32.500 Da.
Función
ERCC1-XPF es una endonucleasa esencial para la reparación por escisión de nucleótidos (NER) en células en replicación y no replicación. Esta endonucleasa crea incisiones en la cadena de ADN dañada, comenzando desde el extremo 5' y avanzando hacia el extremo 3'. Dado que ERCC1-XPF participa en el proceso de incisión necesario para la NER y la reparación general del ADN, también coopera con otras proteínas, como XPC-RAD23B, XPA, RPA, TFIIH y XPG. [ 16 ]
Estudios relevantes
Utilizando diferentes experimentos, los investigadores aislaron el gen ERCC4 de forma independiente a través de dos métodos diferentes: el primer enfoque descubrió que ERCC1 trabajaba con ERCC4 en el mismo complejo, lo que llevó a los investigadores a suponer que ERCC4 era además un homólogo de RAD 1 de Saccharomyces cerevisiae . Un descubrimiento posterior reveló que el defecto originado en las células CHO del grupo de complementación 4 era idéntico a los defectos celulares en el grupo F de xeroderma pigmentoso (XPF). El segundo método utilizó células CHO defectuosas del grupo de complementación 4 en la complementación cruzada de reparación por escisión. Se utilizó una línea celular en el grupo de complementación 4 para asignar el gen ERCC4 a un cromosoma humano y luego se aisló por complementación. [ 17 ] La ubicación de ERCC4 para humanos es en el cromosoma 16p13.12, incluyendo 11 exones que abarcan alrededor de 28,2 kilobases.
Se le conoce comúnmente como XPF (XP-F) debido a su estado defectuoso en el grupo F del complemento en el xeroderma pigmentoso.
Estructura
La proteína ERCC4 XPF está compuesta por 916 aminoácidos con una masa molecular de 104.000 Da.
Asociación ERCC1 y ERCC4
Un estudio realizado en 2016 por Boulware, KS, Manandhar, M. y Wood, RD, reveló que los genes asociados ERCC1 y ERCC4 (XPF) codifican proteínas que forman una nucleasa esencial para los procesos de reparación del ADN y para mantener la estabilidad de los cromosomas humanos.
La creación de complejos proteicos producidos por los genes ERCC se puede ejemplificar mediante la asociación de la proteína XPF de ERCC1 y ERCC4, formando un heterodímero que actúa como nucleasa, mientras que XPB y XPD se incluyen en el complejo TFIIH mencionado anteriormente. [ 8 ]
El gen ERCC3 codifica la proteína XPB, una helicasa que forma parte de la subunidad del complejo TFIIH. TFIIH desempeña un papel fundamental en el inicio de la transcripción por la ARN polimerasa II y XPB/XPD. La helicasa producida por el gen ERCC2 ayuda a desenrollar el ADN, asegurando que la transcripción pueda comenzar y continuar de manera eficiente. Gracias a esta función, ERCC3 es vital no solo para la expresión de genes individuales, sino también para el mantenimiento del crecimiento y desarrollo celular constante, así como para las respuestas al estrés. [ 18 ]
XPB también es increíblemente importante en la reparación del ADN. El complejo TFIIH se recluta en sitios con lesiones de ADN grandes y preocupantes. Durante la reparación por escisión de nucleótidos (NER), la actividad helicasa dependiente de ATP de XPB ayuda desenrollando parcialmente la doble hélice del ADN alrededor de la lesión, creando una abertura para que la maquinaria de reparación entre y se adhiera. Estudios estructurales sugieren que XPB actúa como una cuña mecánica, separando las hebras de ADN para que otras proteínas NER puedan eliminar cuidadosamente los nucleótidos dañados y reemplazarlos con ADN recién sintetizado. Este doble papel en la transcripción y la reparación hace que XPB sea indispensable para mantener la calidad del genoma.
Las mutaciones en el gen ERCC3 alteran la actividad helicasa o ATPasa de XPB y, por lo tanto, pueden provocar varios trastornos humanos graves. Según la mutación, los defectos en ERCC3 pueden causar xeroderma pigmentoso del grupo B (XP-B) y tricotiodistrofia (TTD).
Otros nombres para ERCC3
- subunidad de 89 kDa del factor de transcripción básico 2
- BTF2
- BTF2 p89
- Proteína de reparación por escisión de ADN ERCC-3
- Proteína de reparación del ADN que complementa las células XP-B
- ERCC3_HUMAN
- grupo 3 de complementación cruzada para reparación por escisión
- Reparación por escisión, reparación complementaria cruzada, deficiencia de reparación en roedores, grupo de complementación 3
- Reparación por escisión, deficiencia de reparación en roedores que complementa cruzadamente, grupo de complementación 3 (xeroderma pigmentoso grupo B que complementa)
- GTF2H
- RAD25
- Subunidad TFIIH de 89 kDa
- Subunidad de 89 kDa del complejo del factor de transcripción basal TFIIH
- Subunidad XPB de la helicasa del complejo del factor de transcripción basal TFIIH
- TFIIH p89
- proteína complementaria del grupo B del xeroderma pigmentoso
- xeroderma pigmentoso, grupo de complementación B
El gen ERCC6 codifica principalmente la proteína del síndrome de Cockayne B (CSB), que desempeña un papel importante en la reparación del ADN dañado y en el apoyo a la transcripción génica, paso inicial para la producción de proteínas. El daño al ADN se produce de forma natural por la radiación ultravioleta, sustancias químicas, la exposición a la radiación o los radicales libres, y se supone que el ADN debe repararse para que las estructuras dañadas no se acumulen e interrumpan la función celular normal del organismo. Entre las múltiples vías de reparación del ADN de las que dependen las células, la proteína CSB participa principalmente en la reparación del ADN dentro de los genes activos, es decir, aquellos que se encuentran en proceso de transcripción. [ 19 ]
Se postula que, cuando la ARN polimerasa se detiene en el sitio dañado de la estructura del ADN, la proteína CSB idealmente ayuda a eliminar la ARN polimerasa para que pueda comenzar la reparación.
Otros nombres para ERCC6
- ARMD5
- CKN2
- COFS
- CSB
- ERCC6_HUMAN
- grupo 6 de complementación cruzada para reparación por escisión
- RAD26
- Homólogo de Rad26 (levadura) (20)
Importancia clínica
El xeroderma pigmentoso, también conocido como XP, es un trastorno genético poco común caracterizado por una sensibilidad extrema a la luz ultravioleta (UV) debido a defectos en la reparación por escisión de nucleótidos (NER). Este no es el único resultado, ya que la enfermedad también afecta profundamente la salud de la piel y aumenta el riesgo de desarrollar cáncer. Debido a la mayor sensibilidad a los rayos UV, las quemaduras solares graves, las pecas, el envejecimiento prematuro y los cambios en la pigmentación son frecuentes y se presentan con mayor frecuencia que en pacientes sin XP, lo que eleva drásticamente el riesgo de padecer cáncer de piel, como carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular y melanoma. Además, las personas diagnosticadas con xeroderma pigmentoso tienen mayor probabilidad de experimentar problemas de visión, como daño corneal, fotofobia o tumores conjuntivales. [ 20 ] Cada persona diagnosticada con XP puede experimentar síntomas y síntomas diferentes. Entre el 20% y el 30% de los pacientes diagnosticados también experimentan signos de degeneración neurológica progresiva, como pérdida de audición, neuropatía periférica, deterioro cognitivo, entre otros.
Los principales genes implicados son ERCC2, ERCC4 y ERCC5, ya que son responsables de grupos específicos de complementación de XP. Las mutaciones en los genes ERCC4 dan lugar a XP-F, lo que crea un complejo endonucleasa ERCC-XPR anómalo incapaz de eliminar el daño en el ADN inducido por la radiación UV, lo que conlleva una acumulación y abundancia de estructuras de ADN defectuosas y dañadas.
Los pacientes con XP suelen presentar mutaciones en el gen ERCC2, lo que da lugar a la XP-D. Esta variante tiene probabilidades de producir complicaciones neurológicas significativas, ya que combina síndromes como XP/TTD (tricotiodistrofia) y XP/CS (síndrome de Cockayne).
El síndrome de Cockayne es un trastorno del neurodesarrollo raro y grave causado por mutaciones en los genes ERCC6 (CSB) y ERCC8 (CSA), ambos responsables de codificar proteínas esenciales para la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción (TC-NER). Aproximadamente el 60 % de los casos diagnosticados de síndrome de Cockayne se originan por mutaciones en ERCC6, responsable del síndrome de Cockayne B, y el resto de los diagnósticos están relacionados con ERCC8. Hasta la fecha, los investigadores han identificado más de 60 mutaciones patogénicas en ERCC6. Muchas de ellas producen una proteína CSB truncada o con una estructura alterada que no puede coordinar eficazmente la reparación del ADN ni favorecer la recuperación de la transcripción tras el daño. De forma similar, las mutaciones en ERCC8 dificultan la eficacia de la proteína CSA, impidiendo que las cadenas de ADN dañadas sean reconocidas y reparadas durante los procesos de transcripción génica. Como resultado de un defecto en la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a transcripción (TC-NER), las células acumulan estructuras de ADN no reparadas, lo que interrumpe la transcripción, perjudica la producción de proteínas y, en última instancia, provoca disfunción y muerte celular en múltiples tejidos. Clínicamente, las investigaciones han demostrado que el síndrome de Cockayne se caracteriza por síntomas como retraso del crecimiento, retraso del desarrollo, envejecimiento prematuro, fotosensibilidad y deterioro neurológico. [ 19 ]
Aún no se comprenden del todo los mecanismos específicos que vinculan la disfunción de los genes ERCC6 y ERCC8 con el espectro completo de síntomas. Sin embargo, se cree que la alteración en la reparación del ADN y el fallo transcripcional subyacen a la vulnerabilidad celular generalizada observada en las personas afectadas. Esta respuesta defectuosa al daño del ADN distingue el síndrome de Cockayne de otros trastornos de reparación relacionados y explica su combinación de anomalías del desarrollo, mayor sensibilidad a los rayos UV y degeneración tisular progresiva.
La tricotiodistrofia (TTD) es una enfermedad rara y hereditaria que se cree que está relacionada con mutaciones en los genes ERCC2 o ERCC3. Se caracteriza principalmente por su efecto negativo en el cabello, provocando que sea quebradizo, con bandas y escaso. Las bandas que suelen aparecer se deben a la falta de azufre en las proteínas que proporcionan fuerza y estructura a las hebras capilares. Los pacientes con TTD grave también pueden experimentar discapacidad intelectual significativa, infecciones y enfermedades frecuentes, glóbulos rojos anormales, niveles elevados de hemoglobina A2, piel seca y una esperanza de vida reducida. Dado que la enfermedad es hereditaria, los síntomas pueden ser visibles incluso en bebés, quienes son más propensos a partos prematuros, bajo peso al nacer y retraso en el crecimiento, ya que pueden presentar una complexión más baja de lo normal.
De forma similar al xeroderma pigmentoso, las personas con TTD también tienen una sensibilidad severa a los rayos UV del sol y pueden desarrollar quemaduras solares severas con poca exposición al sol. [ 21 ]
Referencias
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