Condrosarcoma mixoide extraesquelético

El condrosarcoma mixoide extraesquelético (CME) es una neoplasia mesenquimal maligna de bajo grado, poco frecuente, que afecta a los tejidos blandos y se diferencia de otros sarcomas por su histología única y translocaciones cromosómicas características. Su diferenciación es incierta (aún no hay evidencia que demuestre que el CME presente características de diferenciación cartilaginosa), e incluso es posible la diferenciación neuroendocrina. ^{[ 1 ]}

El EMC fue descrito por primera vez en 1953 por Stout et al. cuando discutieron las diferentes especies de condrosarcoma extraesquelético, ^{[ 2 ]} pero el concepto de EMC fue propuesto por primera vez en 1972 por Enzinger et al. ^{[ 3 ]} Brody pensó que se trataba de una neoplasia maligna única de bajo grado con una baja tasa de crecimiento y una anamnesis clínica e histopatológica distinta a la de los condrosarcomas típicos. ^{[ 4 ] [ 5 ]} Sin embargo, la línea parental de las células EMC sigue siendo indeterminada. Según la edición más reciente de la Clasificación de Tumores de Tejidos Blandos y Huesos de la Organización Mundial de la Salud, el EMC se ha clasificado como un tumor de tejidos blandos con diferenciación incierta. ^{[ 6 ]}

Las estadísticas recientes demuestran que el EMC tiene una mayor incidencia de recurrencia local, metástasis y mortalidad del paciente ^{[ 7 ]} y, por lo tanto, se clasifica como una malignidad de grado medio.

El EMC es poco frecuente y representa menos del 3 % de los tumores de tejidos blandos. Afecta principalmente a adultos con una edad promedio de alrededor de 54 años (rango de edad de 29 a 73 años) y es más común en hombres, con una proporción de 2:1 entre hombres y mujeres. ^{[ 6 ]}

El EMCS se presenta clínicamente como una masa de tejido blando de desarrollo lento asociada con dolor y sensibilidad. ^{[ 8 ]} Dos tercios de los tumores EMC se encuentran principalmente en los tejidos blandos subfasciales de las extremidades proximales y las cinturas escapular y pélvica, especialmente el muslo y la fosa poplítea. El tamaño promedio del tumor es de aproximadamente 9,3  cm (3,3–18  cm). ^{[ 6 ]} Las localizaciones poco comunes son las extremidades distales, la parte paraespinal y la región de la cabeza y el cuello. ^{[ 5 ]} La incidencia en la región de la cabeza y el cuello es menor del 5%. ^{[ 1 ]}

Las células de los tumores EMC no expresan proteínas marcadoras tumorales específicas que ayuden a diagnosticar esta enfermedad. Por ejemplo, menos del 20 % de los casos de tumores EMC contienen células que expresan la proteína S100 ^{[ 9 ],} mientras que muchos otros tipos de tumores contienen células que expresan la proteína S100 en la mayoría o en todos los casos (véase Patología de la proteína S100 ).

La citogenética de este tumor reside en las translocaciones recíprocas del locus 9q22 con los cromosomas 3q11, 15q21, 17q11 y 22q12. Se pueden observar otros eventos citogenéticos, pero no son característicos. La translocación más común incluye el locus EWSR1 en 22q12 y el locus NR4A3 (también conocido como TEC y CHN) en 9q22. Como se observa frecuentemente en los transcritos quiméricos que incluyen EWSR1, el dominio de transactivación de EWSR1 se fusiona con el dominio de unión al ADN de NR4A3. Se pueden observar varios tipos de productos de fusión, dependiendo de los exones involucrados. NR4A3 es un receptor nuclear huérfano que puede activar el promotor FOS y regular el crecimiento y la diferenciación hematopoyética. En el EMC, el dominio de unión al ADN es constante y están involucrados los dominios de transactivación de varios genes. Estos genes incluyen TAF2N (17q11), también denominado TAF15 , ^{[ 10 ]} que codifica una proteína de unión a ARN que es un componente del factor de transcripción II D , TCF12 (15q21) que codifica un factor de transcripción en la familia hélice-bucle-hélice básica, y TFG (3q11) que codifica un regulador de la vía de señalización del factor nuclear-κB (NF-κB) con homología a FUS y EWSR1 en su región N-terminal. TFG también se observa como un transcrito de fusión con ALK (2p23) en el linfoma anaplásico de células grandes y con ANTRK1 (1q21) en algunos carcinomas papilares de tiroides . Evidencia reciente demuestra que los tumores con estas diversas translocaciones tienen perfiles de expresión génica similares. ^{[ 11 ]}

Se han descrito cinco socios de fusión para NR4A3, entre ellos: EWSR1 (22q12.2), TAF15 (17q12), FUS (16p11.2), TCF12 (15q21) y TFG (3q12.2). Las proteínas EWSR1, TAF15 (es decir, TAF2N) y FUS pertenecen a la familia de proteínas FET , proteínas de unión a ARN. Son socios en diversas proteínas de fusión asociadas con, y se sugiere que promueven, el EMC y una amplia gama de otros tipos de tumores. ^{[ 12 ]} Las proteínas de fusión encontradas en las células neoplásicas del EMC consisten en NR4A3 en >90% de los casos, asociado con EWRS1 en >75% de los casos o, alternativamente, con TAF15, TCF12 o TFG en casos poco comunes. ^{[ 13 ]}

El EMC muestra la menor variación morfológica entre los tumores de todas las neoplasias mixoides de tejidos blandos. La matriz mixoide tiene una estructura fibrosa que difiere del aspecto granular de la mayoría de las demás lesiones mixoides. Se tiñe de magenta en las muestras secadas al aire. Entre todos los tumores mixoides, el EMC presenta la menor cantidad de estructuras vasculares. Pueden formarse lagunas similares a condroblastos, pero no se ha descrito diferenciación de cartílago hialino.

Los frotis contienen células tumorales fusiformes u ovaladas, regordetas, dispuestas en un patrón reticular de cordones y nidos poco cohesivos. Las células malignas son uniformes y carecen de pleomorfismo nuclear. Los núcleos son redondos u ovalados e hipercromáticos, con cromatina finamente punteada. El nucléolo es pequeño y poco visible. Son frecuentes las hendiduras y surcos nucleares, y el citoplasma es homogéneo, de escaso a moderadamente abundante, y a menudo presenta un aspecto filamentoso y ahusado, con bordes celulares bien definidos.

Los pacientes con EMC presentan una evolución clínica a largo plazo con una tasa de supervivencia de 5 años en el 90% de los casos, 10 años en el 70% y 15 años en el 60%. Se producen recidivas locales en hasta el 48% de los pacientes. ^{[ 14 ]} La metástasis se produce en aproximadamente el 50% de los casos, siendo los pulmones el sitio más frecuente de metástasis, un lugar común en todos los sarcomas. Se han descrito casos raros de regresión espontánea de metástasis pulmonares sin tratamiento alguno. ^{[ 15 ]}

Como ocurre con todos estos subgrupos de sarcomas, el tratamiento estándar para el EMC primario consiste en la resección quirúrgica completa, en casos de alto riesgo, seguida de radioterapia. Desafortunadamente, la tasa de respuesta a los regímenes convencionales de quimioterapia y radioterapia es baja. ^{[ 1 ]}