Receptor 2 activado por proteasa

El receptor 2 activado por proteasa ( PAR2 ), también conocido como receptor 1 similar al factor de coagulación II (trombina) (F2RL1) o receptor 11 acoplado a proteína G (GPR11), es una proteína codificada en humanos por el gen F2RL1 . PAR2 modula las respuestas inflamatorias, ^{[ 5 ]} la obesidad , ^{[ 6 ]} el metabolismo, ^{[ 7 ]} el cáncer ^{[ 8 ] [ 9 ]} y actúa como sensor de las enzimas proteolíticas generadas durante la infección. ^{[ 10 ]} En humanos, podemos encontrar PAR2 en la capa del estrato granuloso de los queratinocitos epidérmicos . PAR2 funcional también se expresa en varias células inmunitarias como eosinófilos , neutrófilos , monocitos , macrófagos , células dendríticas , mastocitos y células T. ^{[ 11 ]}

El gen F2RL1 contiene dos exones y se expresa ampliamente en los tejidos humanos. La secuencia de proteína predicha es idéntica en un 83 % a la secuencia del receptor del ratón. ^{[ 12 ]}

PAR2 es un miembro de la gran familia de receptores de 7 dominios transmembrana que se acoplan a proteínas de unión a nucleótidos de guanosina y también pertenece a la familia de receptores activados por proteasas . PAR2 es activado por varias proteasas endógenas y exógenas a través de la escisión proteolítica de su extremo amino extracelular entre arginina y serina. ^{[ 13 ]} El extremo N-terminal recién expuesto actúa como ligando de activación anclado que se une a una región conservada en el bucle extracelular 2 (ECL2), activando así el receptor. ^{[ 5 ]} Estos receptores también pueden activarse de forma no proteolítica mediante secuencias peptídicas exógenas que imitan los aminoácidos terminales del ligando anclado. ^{[ 14 ]} Alternativamente, la escisión por otras proteasas en sitios no señalizadores puede hacer que el receptor no responda a una mayor exposición a proteasas. ^{[ 5 ]} La tripsina es la principal proteasa que escinde PAR2 e inicia la señalización inflamatoria. Se encontró que incluso la trombina en altas concentraciones es capaz de escindir PAR2. ^{[ 15 ]} Otra proteasa que escinde PAR2 es la triptasa, la principal proteasa de los mastocitos, que mediante la escisión proteolítica de PAR2 induce señalización de calcio y proliferación. ^{[ 16 ]} Los PAR se han identificado como sustratos de las calicreínas , que se han relacionado con varios procesos inflamatorios y tumorigénicos. En el caso de PAR2, particularmente hablando de calicreína-4 , -5 , -6a - 14 . ^{[ 17 ]} Se sabe que PAR2 transactiva TLR4 ^{[ 18 ]} y el receptor del factor de crecimiento epidérmico ^{[ 19 ]} en enfermedades.

Existen numerosos estudios que abordan la elucidación de la función de PAR2 en diferentes células y tejidos. ^{[ 20 ]} En el caso de las vías respiratorias humanas y el parénquima pulmonar, PAR2 es responsable del aumento de la proliferación de fibroblastos ^{[ 21 ]} y de la elevación de los niveles de IL-6 , IL-8 , PGE2 y Ca2+ . ^{[ 22 ]} En ratones, participa en la vasodilatación . ^{[ 23 ]} Junto con PAR1 , su desregulación también está implicada en los procesos de migración y diferenciación de células cancerosas. ^{[ 24 ]}

Se han descubierto agonistas y antagonistas de moléculas pequeñas , potentes y selectivos para PAR2. ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

La selectividad funcional se produce con PAR2; varias proteasas escinden PAR2 en sitios distintos, lo que da lugar a una señalización sesgada. ^{[ 28 ]} Los ligandos pequeños sintéticos también modulan la señalización sesgada, lo que da lugar a diferentes respuestas funcionales. ^{[ 29 ]}

Hasta ahora, PAR2 se ha cocristalizado con dos ligandos antagonistas diferentes, ^{[ 30 ]} mientras que se ha determinado un modelo de estado unido a agonistas de PAR2 (con el ligando endógeno SLIGKV) a través de mutagénesis y diseño de fármacos basado en la estructura . ^{[ 31 ]}

• Receptor activado por proteasa
• Receptor 1 activado por proteasa
• Receptor 3 activado por proteasa

• "Receptores activados por proteasas: PAR2" . Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado del original el 3 de marzo de 2016. Consultado el 9 de diciembre de 2008 .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .