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dinucleótido de flavina y adenina

En bioquímica , el dinucleótido de flavina y adenina ( FAD ) es una coenzima redox -activa asociada a diversas proteínas , que participa en varias reacciones enzimáticas del met...

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En bioquímica , el dinucleótido de flavina y adenina ( FAD ) es una coenzima redox -activa asociada a diversas proteínas , que participa en varias reacciones enzimáticas del metabolismo . Una flavoproteína es una proteína que contiene un grupo flavínico , que puede presentarse en forma de FAD o mononucleótido de flavina (FMN). Se conocen muchas flavoproteínas: componentes del complejo succinato deshidrogenasa, α-cetoglutarato deshidrogenasa y un componente del complejo piruvato deshidrogenasa .

El FAD existe en dos estados de oxidación comunes : la forma totalmente oxidada (FAD) y la forma totalmente reducida y dihidrogenada, FADH₂ . También existen otros estados de oxidación, incluidos los estados de N-óxido y semiquinona . [ 1 ] El FAD, en su forma totalmente oxidada, acepta dos electrones y dos protones para convertirse en FADH₂ . La semiquinona (FADH · ) puede formarse mediante la reducción del FAD o la oxidación del FADH₂ aceptando o donando un electrón y un protón, respectivamente. Sin embargo, algunas proteínas generan y mantienen una forma superoxidada del cofactor flavínico, el flavín-N(5)-óxido. [ 2 ] [ 3 ]

Historia

Las flavoproteínas se descubrieron por primera vez en 1879 al separar los componentes de la leche de vaca. Inicialmente se las llamó lactocromo debido a su origen lácteo y pigmento amarillo . [ 4 ] La comunidad científica tardó 50 años en lograr un progreso sustancial en la identificación de las moléculas responsables del pigmento amarillo. La década de 1930 impulsó el campo de la investigación de coenzimas con la publicación de muchas estructuras derivadas de flavina y nicotinamida y sus funciones obligatorias en la catálisis redox. Los científicos alemanes Otto Warburg y Walter Christian descubrieron una proteína amarilla derivada de levadura necesaria para la respiración celular en 1932. Su colega Hugo Theorell separó esta enzima amarilla en apoenzima y pigmento amarillo, y demostró que ni la enzima ni el pigmento eran capaces de oxidar NADH por sí solos, pero que al mezclarlos se restauraba la actividad. Theorell confirmó que el pigmento era el éster fosfato de riboflavina , flavín mononucleótido (FMN) en 1937, lo que constituyó la primera evidencia directa de cofactores enzimáticos . [ 5 ] Warburg y Christian descubrieron que el FAD era un cofactor de la D-aminoácido oxidasa mediante experimentos similares en 1938. [ 6 ] El trabajo de Warburg al vincular la nicotinamida con las transferencias de hidruro y el descubrimiento de las flavinas allanaron el camino para que muchos científicos en los años 40 y 50 descubrieran grandes cantidades de bioquímica redox y las vincularan entre sí en vías como el ciclo del ácido cítrico y la síntesis de ATP .

Propiedades

El dinucleótido de flavina y adenina consta de dos porciones: el nucleótido de adenina ( monofosfato de adenosina ) y el mononucleótido de flavina (FMN), unidos mediante sus grupos fosfato . La adenina se une a una ribosa cíclica en el carbono 1' , mientras que el fosfato se une a la ribosa en el carbono 5' para formar el nucleótido de adenina. La riboflavina se forma mediante un enlace carbono-nitrógeno (CN) entre la isoaloxazina y el ribitol . El grupo fosfato se une entonces al carbono terminal de la ribosa, formando un FMN. Dado que el enlace entre la isoaloxazina y el ribitol no se considera un enlace glucosídico , el mononucleótido de flavina no es propiamente un nucleótido. [ 7 ] Esto hace que el nombre de dinucleótido sea engañoso; sin embargo, el grupo mononucleótido de flavina sigue siendo muy similar a un nucleótido en su estructura y propiedades químicas.

Reacción de FAD para formar FADH 2
Espectro de absorción aproximado para FAD

El FAD se puede reducir a FADH₂ mediante la adición de 2 H⁺ y 2 e⁻ . El FADH₂ también se puede oxidar por la pérdida de 1 H⁺ y 1 e⁻ para formar FADH. La forma FAD se puede recrear mediante la pérdida adicional de 1 H⁺ y 1 e⁻ . La formación de FAD también puede ocurrir mediante la reducción y deshidratación del óxido de flavina-N(5). [ 8 ] Según el estado de oxidación, las flavinas toman colores específicos cuando están en solución acuosa . El óxido de flavina-N(5) (superoxidado) es amarillo-naranja, el FAD (totalmente oxidado) es amarillo, el FADH (semirreducido) es azul o rojo según el pH , y la forma totalmente reducida es incolora. [ 9 ] [ 10 ] Cambiar la forma puede tener un gran impacto en otras propiedades químicas. Por ejemplo, el FAD, en su forma totalmente oxidada, es susceptible al ataque nucleofílico ; la forma totalmente reducida, FADH₂, tiene una alta polarizabilidad ; mientras que la forma semirreducida es inestable en solución acuosa. [ 11 ] El FAD es un sistema de anillo aromático , mientras que el FADH₂ no lo es. [ 12 ] Esto significa que el FADH₂ tiene una energía significativamente mayor, sin la estabilización por resonancia que proporciona la estructura aromática. El FADH₂ es una molécula portadora de energía, porque, una vez oxidado, recupera la aromaticidad y libera la energía representada por esta estabilización.

Las propiedades espectroscópicas del FAD y sus variantes permiten el monitoreo de reacciones mediante espectroscopía de absorción UV-VIS y fluorescencia . Cada forma de FAD tiene espectros de absorbancia distintos, lo que facilita la observación de cambios en el estado de oxidación. [ 11 ] Se observa un máximo de absorbancia local importante para el FAD a 450  nm, con un coeficiente de extinción de 11,300 M −1 cm −1 . [ 13 ] Las flavinas en general tienen actividad fluorescente cuando no están unidas (las proteínas unidas a derivados de ácidos nucleicos de flavina se llaman flavoproteínas ). Esta propiedad se puede utilizar al examinar la unión de proteínas, observando la pérdida de actividad fluorescente cuando se colocan en el estado unido. [ 11 ] Las flavinas oxidadas tienen altas absorbancias de alrededor de 450  nm y fluorescen alrededor de 515-520  nm. [ 9 ]

Estados químicos

En los sistemas biológicos, el FAD actúa como aceptor de H + y e− en su forma totalmente oxidada, como aceptor o donador en la forma FADH y como donador en la forma reducida FADH₂ . El siguiente diagrama resume los posibles cambios que puede experimentar.

Además de lo descrito anteriormente, el FAD puede formarse y consumirse en otras formas reactivas. Estas reacciones implican la transferencia de electrones y la formación o ruptura de enlaces químicos . Mediante mecanismos de reacción , el FAD participa en diversas actividades químicas dentro de los sistemas biológicos. Las siguientes imágenes ilustran algunas de las acciones en las que puede intervenir el FAD.

Los mecanismos 1 y 2 representan la ganancia de hidruro , en la que la molécula adquiere un ion hidruro. Los mecanismos 3 y 4 representan la formación de radicales y la pérdida de hidruro. Las especies radicalarias contienen átomos con electrones desapareados y son muy reactivas químicamente. La pérdida de hidruro es el proceso inverso a la ganancia de hidruro observada anteriormente. Los dos últimos mecanismos muestran la adición nucleofílica y una reacción que involucra un radical de carbono.

Biosíntesis

El FAD juega un papel importante como cofactor enzimático junto con el flavín mononucleótido , otra molécula originada de la riboflavina. [ 8 ] Las bacterias, los hongos y las plantas pueden producir riboflavina , pero otros eucariotas , como los humanos, han perdido la capacidad de producirla. [ 9 ] Por lo tanto, los humanos deben obtener riboflavina, también conocida como vitamina B2, de fuentes dietéticas. [ 14 ] La riboflavina generalmente se ingiere en el intestino delgado y luego se transporta a las células a través de proteínas transportadoras. [ 9 ] La riboflavina quinasa (EC 2.7.1.26) agrega un grupo fosfato a la riboflavina para producir flavín mononucleótido, y luego la FAD sintetasa une un nucleótido de adenina ; ambos pasos requieren ATP . [ 9 ] Las bacterias generalmente tienen una enzima bifuncional, pero las arqueas y los eucariotas generalmente emplean dos enzimas distintas. [ 9 ] La investigación actual indica que existen isoformas distintas en el citosol y las mitocondrias . [ 9 ] Parece que el FAD se sintetiza en ambos lugares y potencialmente se transporta donde se necesita. [ 11 ]

Función

Las flavoproteínas utilizan la estructura única y versátil de las unidades de flavina para catalizar reacciones redox complejas. Dado que las flavinas tienen múltiples estados redox, pueden participar en procesos que implican la transferencia de uno o dos electrones, átomos de hidrógeno o iones hidronio . El N5 y el C4a del anillo de flavina completamente oxidado también son susceptibles al ataque nucleofílico . [ 15 ] Esta amplia variedad de ionización y modificación de la unidad de flavina puede atribuirse al sistema de anillo de isoaloxazina y a la capacidad de las flavoproteínas para perturbar drásticamente los parámetros cinéticos de las flavinas al unirse, incluido el dinucleótido de flavina y adenina (FAD).

El número de genes que codifican proteínas dependientes de flavina en el genoma (el flavoproteoma) depende de la especie y puede variar del 0,1 % al 3,5 %, siendo los humanos quienes poseen 90 genes que codifican flavoproteínas. [ 16 ] El FAD es la forma más compleja y abundante de flavina y se ha informado que se une al 75 % del flavoproteoma total [ 16 ] y al 84 % de las flavoproteínas codificadas en humanos. [ 17 ] Se han reportado concentraciones celulares de flavinas libres o unidas no covalentemente en diversas líneas celulares de mamíferos cultivadas para FAD (2,2-17,0 amol/célula) y FMN (0,46-3,4 amol/célula). [ 18 ]

El FAD tiene un potencial de reducción más positivo que el NAD+ y es un agente oxidante muy fuerte. La célula lo utiliza en muchas reacciones de oxidación energéticamente difíciles, como la deshidrogenación de un enlace CC a un alqueno . Las proteínas dependientes de FAD funcionan en una gran variedad de vías metabólicas, incluyendo el transporte de electrones, la reparación del ADN, la biosíntesis de nucleótidos, la beta-oxidación de ácidos grasos, el catabolismo de aminoácidos, así como la síntesis de otros cofactores como CoA , CoQ y grupos hemo . Una reacción bien conocida es parte del ciclo del ácido cítrico (también conocido como ciclo de Krebs o TCA); la succinato deshidrogenasa (complejo II en la cadena de transporte de electrones ) requiere FAD unido covalentemente para catalizar la oxidación del succinato a fumarato acoplándolo con la reducción de ubiquinona a ubiquinol . [ 11 ] Los electrones de alta energía de esta oxidación se almacenan momentáneamente reduciendo el FAD a FADH 2 . El FADH2 luego revierte a FAD, enviando sus dos electrones de alta energía a través de la cadena de transporte de electrones; la energía en FADH2 es suficiente para producir 1,5 equivalentes de ATP [ 19 ] por fosforilación oxidativa . Algunas flavoproteínas redox se unen no covalentemente al FAD como las acetil-CoA deshidrogenasas que están involucradas en la beta-oxidación de ácidos grasos y catabolismo de aminoácidos como leucina ( isovaleril-CoA deshidrogenasa ), isoleucina (acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta/ramificada), valina (isobutiril-CoA deshidrogenasa) y lisina ( glutaril-CoA deshidrogenasa ). [ 20 ] Ejemplos adicionales de enzimas dependientes de FAD que regulan el metabolismo son la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (síntesis de triglicéridos) y la xantina oxidasa involucrada en el catabolismo de nucleótidos de purina . [ 21 ] Las funciones no catalíticas que el FAD puede desempeñar en las flavoproteínas incluyen roles estructurales, o participación en fotorreceptores de luz sensibles al azul que regulan los relojes biológicos y el desarrollo, generación de luz en bacterias bioluminiscentes . [ 20 ]

Flavoproteínas

Las flavoproteínas poseen una molécula de FMN o FAD como grupo prostético, el cual puede estar unido fuertemente o covalentemente. Solo entre el 5 % y el 10 % de las flavoproteínas presentan FAD unido covalentemente, pero estas enzimas poseen mayor poder redox. [ 11 ] En algunos casos, el FAD puede brindar soporte estructural a los sitios activos o estabilizar los intermediarios durante la catálisis. [ 20 ] Según los datos estructurales disponibles, los sitios de unión de FAD conocidos se pueden clasificar en más de 200 tipos. [ 22 ]

En el genoma humano se codifican 90 flavoproteínas; aproximadamente el 84% requiere FAD, y alrededor del 16% requiere FMN, mientras que 5 proteínas requieren la presencia de ambos. [ 17 ] Las flavoproteínas se localizan principalmente en las mitocondrias debido a su poder redox. [ 17 ] Del total de flavoproteínas, el 90% realiza reacciones redox y el 10% restante son transferasas , liasas , isomerasas y ligasas . [ 16 ]

Oxidación de enlaces carbono-heteroátomo

Carbono-nitrógeno

La monoaminooxidasa (MAO) es una flavoenzima ampliamente estudiada debido a su importancia biológica en el catabolismo de la norepinefrina , la serotonina y la dopamina . La MAO oxida aminas primarias, secundarias y terciarias, que se hidrolizan de forma no enzimática de la imina a aldehído o cetona . Aunque esta clase de enzimas ha sido ampliamente estudiada, su mecanismo de acción aún se debate. Se han propuesto dos mecanismos: un mecanismo radicalario y un mecanismo nucleofílico. El mecanismo radicalario es menos aceptado, ya que no existe evidencia espectral ni de resonancia paramagnética electrónica que confirme la presencia de un intermedio radicalario. El mecanismo nucleofílico es más aceptado, pues está respaldado por estudios de mutagénesis dirigida que mutaron dos residuos de tirosina que se esperaba que aumentaran la nucleofilicidad de los sustratos. [ 23 ]

Carbono-oxígeno

La glucosa oxidasa (GOX) cataliza la oxidación de β-D-glucosa a D-glucono-δ-lactona con la reducción simultánea de la flavina unida a la enzima. La GOX existe como un homodímero, donde cada subunidad se une a una molécula de FAD. Las estructuras cristalinas muestran que el FAD se une en un bolsillo profundo de la enzima cerca de la interfaz del dímero. Los estudios demostraron que, al reemplazar el FAD con 8-hidroxi-5-carba-5-deaza FAD, la estereoquímica de la reacción se determina por la reacción con la cara re de la flavina. Durante el ciclo catalítico, se observan semiquinonas neutras y aniónicas, lo que indica un mecanismo radicalario. [ 23 ]

Carbono-azufre

La prenilcisteína liasa (PCLase) cataliza la escisión de la prenilcisteína (una modificación proteica) para formar un aldehído isoprenoide y el residuo de cisteína liberado en la proteína diana. El FAD se une a la PCLase de forma no covalente. No se han realizado muchos estudios mecanísticos sobre las reacciones de la flavina, pero el mecanismo propuesto se muestra a continuación. Se propone una transferencia de hidruro del C1 del grupo prenil al FAD, lo que resulta en la reducción de la flavina a FADH₂ . El CO-ED₂ es un carbocatión estabilizado por el átomo de azufre vecino. El FADH₂ reacciona entonces con oxígeno molecular para restaurar la enzima oxidada. [ 23 ]

Carbono-carbono

La UDP-N-acetilenolpiruvilglucosamina reductasa (MurB) es una enzima que cataliza la reducción dependiente de NADPH de la enolpiruvil-UDP-N-acetilglucosamina (sustrato) al compuesto D-lactil correspondiente, el ácido UDP-N-acetilmurámico (producto). MurB es un monómero y contiene una molécula de FAD. Antes de que el sustrato pueda convertirse en producto, el NADPH debe reducir primero el FAD. Una vez que el NADP + se disocia, el sustrato puede unirse y la flavina reducida puede reducir el producto. [ 23 ]

Química de tioles/disulfuros

La glutatión reductasa (GR) cataliza la reducción del disulfuro de glutatión (GSSG) a glutatión (GSH). La GR requiere FAD y NADPH para facilitar esta reacción; primero debe transferirse un hidruro del NADPH al FAD. La flavina reducida puede entonces actuar como nucleófilo para atacar el disulfuro, formando así el aducto C4a-cisteína. La eliminación de este aducto da como resultado un complejo de transferencia de carga flavina-tiolato. [ 23 ]

Reacciones de transferencia de electrones

Las enzimas del tipo citocromo P450 que catalizan reacciones de monooxigenación (hidroxilación) dependen de la transferencia de dos electrones del FAD al P450. En los eucariotas se encuentran dos tipos de sistemas P450. Los sistemas P450 ubicados en el retículo endoplasmático dependen de una citocromo P-450 reductasa (CPR) que contiene tanto FAD como FMN . Los dos electrones del FAD reducido (FADH₂ ) se transfieren uno a la vez al FMN y luego un solo electrón pasa del FMN al grupo hemo del P450. [ 24 ]

Los sistemas P450 ubicados en las mitocondrias dependen de dos proteínas de transferencia de electrones: una adrenodoxina reductasa (AR) que contiene FAD y una pequeña proteína que contiene un grupo hierro-azufre llamada adrenodoxina . El FAD está incrustado en el dominio de unión a FAD de la AR. [ 25 ] [ 26 ] El FAD de la AR se reduce a FADH₂ mediante la transferencia de dos electrones del NADPH que se une al dominio de unión a NADP de la AR. La estructura de esta enzima está altamente conservada para mantener la alineación precisa del donador de electrones NADPH y el aceptor FAD para una transferencia de electrones eficiente. [ 26 ] Los dos electrones en el FAD reducido se transfieren uno a la vez a la adrenodoxina, que a su vez dona el electrón restante al grupo hemo del P450 mitocondrial. [ 27 ]

Las estructuras de la reductasa de los sistemas P450 microsomales y mitocondriales son completamente diferentes y no muestran homología. [ 24 ]

Redox

La p -hidroxibenzoato hidroxilasa (PHBH) cataliza la oxigenación del p -hidroxibenzoato ( pOHB ) a 3,4-dihidroxibenzoato (3,4-diOHB); FAD, NADPH y oxígeno molecular son necesarios para esta reacción. El NADPH primero transfiere un equivalente de hidruro al FAD, creando FADH⁻ , y luego el NADP⁺ se disocia de la enzima. El PHBH reducido reacciona con oxígeno molecular para formar el hidroperóxido de flavina-C(4a). El hidroperóxido de flavina hidroxila rápidamente el pOHB y luego elimina agua para regenerar la flavina oxidada. [ 23 ] Un mecanismo alternativo de oxigenación mediada por flavina implica el uso de un óxido de flavina-N(5) en lugar de un (hidro)peróxido de flavina-C(4a). [ 2 ] [ 3 ]

No redox

La corismato sintasa (CS) cataliza el último paso de la vía del shikimato : la formación de corismato. Se conocen dos clases de CS, ambas requieren FMN , pero se diferencian por su necesidad de NADPH como agente reductor. El mecanismo propuesto para la CS implica especies radicales. La especie radical de flavina no se ha detectado espectroscópicamente sin utilizar un análogo del sustrato, lo que sugiere que es de corta duración. Sin embargo, al utilizar un sustrato fluorado, se detectó una semiquinona de flavina neutra. [ 23 ]

flavoenzimas complejas

La glutamato sintasa cataliza la conversión de 2-oxoglutarato en L-glutamato, utilizando L-glutamina como fuente de nitrógeno para la reacción. Todas las glutamato sintasas son flavoproteínas hierro-azufre que contienen un clúster hierro-azufre y FMN. Las tres clases de glutamato sintasas se clasifican según sus secuencias y propiedades bioquímicas. Aunque existen tres clases de esta enzima, se cree que todas operan mediante el mismo mecanismo, diferenciándose únicamente en la enzima que reduce primero el FMN. La enzima produce dos moléculas de glutamato: una por hidrólisis de la glutamina (formando glutamato y amoníaco), y la segunda por el amoníaco producido en la primera reacción que ataca al 2-oxoglutarato, el cual es reducido a glutamato por el FMN. [ 23 ]

Importancia clínica

Debido a la importancia de las flavoproteínas , no sorprende que aproximadamente el 60% de las flavoproteínas humanas causen enfermedades humanas cuando mutan. [ 17 ] En algunos casos, esto se debe a una menor afinidad por FAD o FMN y por lo que la ingesta excesiva de riboflavina puede disminuir los síntomas de la enfermedad, como en el caso de la deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa . [ 9 ] Además, la deficiencia de riboflavina en sí misma (y la consiguiente falta de FAD y FMN) puede causar problemas de salud. [ 9 ] Por ejemplo, en pacientes con ELA , hay niveles reducidos de síntesis de FAD. [ 9 ] Ambas vías pueden dar lugar a una variedad de síntomas, incluyendo anomalías del desarrollo o gastrointestinales, descomposición defectuosa de grasas , anemia , problemas neurológicos, cáncer o enfermedad cardíaca , migraña , empeoramiento de la visión y lesiones cutáneas. [ 9 ] Por lo tanto, la industria farmacéutica produce riboflavina para complementar la dieta en ciertos casos. En 2008, la demanda mundial de riboflavina era de 6000 toneladas anuales, con una capacidad de producción de 10 000 toneladas. [ 4 ] Este mercado, valorado entre 150 y 500 millones de dólares, no solo se destina a aplicaciones médicas, sino que también se utiliza como suplemento para la alimentación animal en la industria agrícola y como colorante alimentario . [ 4 ]

Diseño de fármacos

El diseño de nuevos fármacos antibacterianos sigue siendo de gran importancia en la investigación científica, dado el aumento de la resistencia bacteriana a los antibióticos comunes. Una proteína metabólica específica que utiliza FAD ( Complejo II ) es vital para la virulencia bacteriana, por lo que la inhibición de la síntesis de FAD o la creación de análogos de FAD podrían ser un área de investigación útil. [ 28 ] Los científicos ya han determinado las dos estructuras que suele adoptar el FAD una vez unido: una conformación extendida o una conformación de mariposa, en la que la molécula se pliega esencialmente por la mitad, lo que da lugar al apilamiento de los anillos de adenina e isoaloxazina. [ 14 ] Los imitadores de FAD que pueden unirse de forma similar pero que no permiten la función de la proteína podrían ser mecanismos útiles para inhibir la infección bacteriana. [ 14 ] Alternativamente, los fármacos que bloquean la síntesis de FAD podrían lograr el mismo objetivo; esto es especialmente interesante porque la síntesis de FAD humana y bacteriana depende de enzimas muy diferentes, lo que significa que un fármaco diseñado para atacar la FAD sintasa bacteriana difícilmente interferiría con las enzimas FAD sintasa humanas. [ 29 ]

Optogenética

La optogenética permite controlar eventos biológicos de forma no invasiva. [ 30 ] El campo ha avanzado en los últimos años con una serie de nuevas herramientas, incluidas aquellas para activar la sensibilidad a la luz, como los dominios FAD que utilizan luz azul (BLUF). Los BLUF codifican una secuencia de 100 a 140 aminoácidos que se derivó de fotorreceptores en plantas y bacterias. [ 30 ] De forma similar a otros fotorreceptores , la luz provoca cambios estructurales en el dominio BLUF que resultan en la interrupción de las interacciones posteriores. [ 30 ] La investigación actual estudia las proteínas con el dominio BLUF añadido y cómo diferentes factores externos pueden afectar a las proteínas. [ 30 ]

Seguimiento del tratamiento

En el cuerpo existen varias moléculas con fluorescencia intrínseca, como el triptófano, el colágeno , el FAD, el NADH y las porfirinas . [ 31 ] Los científicos han aprovechado esta característica para monitorizar la progresión de enfermedades, la eficacia de los tratamientos o facilitar el diagnóstico. Por ejemplo, la fluorescencia intrínseca del FAD y el NADH varía entre el tejido normal y la fibrosis submucosa oral , un signo temprano de cáncer oral invasivo . [ 31 ] Por consiguiente, los médicos han estado empleando la fluorescencia para ayudar en el diagnóstico y monitorizar el tratamiento, en contraposición a la biopsia estándar . [ 31 ]

Imágenes adicionales

Véase también

  • FMN
  • FMO , monooxigenasa que contiene flavina
  • NAD

Referencias

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  • FAD unido a proteínas en la base de datos PDB
  • Entrada FAD en la base de datos química del NIH