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Factor de crecimiento de fibroblastos 8

El factor de crecimiento de fibroblastos 8 (FGF-8) es una proteína que en humanos está codificada por el gen FGF8 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Función La proteína codificada por este gen...

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El factor de crecimiento de fibroblastos 8 (FGF-8) es una proteína que en humanos está codificada por el gen FGF8 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Función

La proteína codificada por este gen pertenece a la familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Las proteínas FGF son moléculas de señalización multifuncionales con una amplia actividad mitogénica y de supervivencia celular, que desempeñan funciones críticas en el desarrollo embrionario, la proliferación celular, la morfogénesis , la reparación tisular y la progresión tumoral. [ 8 ] El FGF8 señaliza principalmente a través del receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1) para activar vías posteriores implicadas en el desarrollo neural y de las extremidades. [ 9 ]

Desarrollo neuronal y patrones cerebrales

FGF8 es esencial para establecer el límite entre el mesencéfalo y el rombencéfalo (mesencéfalo/metencéfalo), un centro de señalización clave durante el desarrollo cerebral. Esta región se define por la represión cruzada entre Otx2 y Gbx2 , lo que ayuda a mantener la expresión de FGF8. Posteriormente, FGF8 induce la expresión de factores de transcripción, formando bucles de retroalimentación que guían el desarrollo del mesencéfalo y el rombencéfalo . [ 10 ] [ 11 ]

En el prosencéfalo , FGF8 ayuda a definir las áreas corticales regulando factores de transcripción como Emx2 , Pax6 , COUP-TF1 y COUP-TF2 . Estos factores se expresan en gradientes opuestos e interactúan para establecer el patrón anteroposterior de la corteza cerebral. [ 12 ] [ 13 ]

Patrones de los ejes corporales y las capas germinales

FGF8 desempeña un papel fundamental en la formación temprana de patrones embrionarios, influyendo en el desarrollo de las tres capas germinales. En el mesodermo , FGF8 ayuda a regular la formación de somitas a través del modelo de reloj y frente de onda , promoviendo la segmentación y el establecimiento de la identidad anteroposterior. [ 14 ] [ 15 ]

En el endodermo , el FGF8 actúa en coordinación con el ácido retinoico (AR) para dirigir la especificación de los órganos. Los niveles bajos de FGF8 promueven la formación de derivados endodérmicos anteriores, como el hígado y el páncreas, [ 16 ] mientras que los niveles más altos especifican estructuras posteriores, como el intestino posterior. [ 17 ]

Desarrollo y morfogénesis de las extremidades

El FGF8 es secretado por la cresta ectodérmica apical (AER) en el extremo distal de los esbozos de las extremidades y es esencial para la iniciación, el patrón y el crecimiento de las extremidades. [ 18 ] La pérdida de FGF8 produce una reducción o ausencia de las extremidades, siendo las extremidades anteriores y los segmentos proximales los más afectados. [ 19 ] El FGF8 también influye en la señalización de Sonic hedgehog (Shh) y participa en la formación de tendones y dedos. [ 20 ] [ 21 ]

Desarrollo craneofacial

El FGF8 también contribuye al desarrollo craneofacial, incluyendo la formación de los dientes, el paladar, la mandíbula y las glándulas salivales. Una expresión alterada puede provocar anomalías craneofaciales como paladar hendido, hipoplasia mandibular o agenesia dental. [ 22 ] En conclusión, la expresión del FGF8 afecta la apariencia facial, el cerebro, los pulmones, el corazón, los riñones y las extremidades de una persona. Si hay una cantidad insuficiente o excesiva de FGF8, pueden presentarse defectos en todos estos sistemas, como amputación de extremidades, labio leporino/paladar hendido, enfermedad renal y defectos del neurodesarrollo.

Importancia clínica

Se sabe que esta proteína es un factor que favorece el crecimiento independiente de andrógenos y anclaje de las células tumorales mamarias. Se ha demostrado que la sobreexpresión de este gen aumenta el crecimiento tumoral y la angiogénesis . Anteriormente se creía que la expresión de este gen en adultos se limitaba a los testículos y los ovarios , pero se ha descrito en varios sistemas orgánicos. [ 23 ] El patrón temporal y espacial de la expresión de este gen sugiere su función como factor epitelial embrionario. Estudios de los homólogos de ratón y pollo revelan funciones en el desarrollo del mesencéfalo y las extremidades, la organogénesis , la gastrulación embrionaria y la determinación del eje izquierda-derecha. El empalme alternativo de este gen da lugar a cuatro variantes de transcripción. [ 24 ]

Se ha documentado que FGF8 desempeña un papel en las enfermedades oromaxilofaciales y la focalización genética CRISPR-Cas9 en FGF8 puede ser clave en el tratamiento de estas enfermedades. El análisis genético del genoma completo de labio leporino y/o paladar hendido (CLP) muestra una mutación de sentido erróneo D73H en el gen FGF8 [ 22 ] que reduce la afinidad de unión de FGF8. La pérdida de TBX1 y Tfap2 puede resultar en proliferación y apoptosis en las células del paladar aumentando el riesgo de CLP. La sobreexpresión de FGF8 debido a la desregulación del gen de procesamiento de Gli puede resultar en ciliopatías. La agnatia, una malformación de la mandíbula, es a menudo una condición letal que proviene de la ausencia de reguladores de BMP4 (noggin y chordin), lo que resulta en altos niveles de señalización de BMP4, que a su vez reduce drásticamente la señalización de FGF8, aumentando la muerte celular durante el crecimiento mandibular. [ 22 ] Por último, la capacidad del FGF8 para regular la proliferación celular ha generado interés en sus efectos sobre tumores o carcinoma de células escamosas. Actualmente se están estudiando los métodos de edición genética CRISPR-Cas9 para determinar si son la clave para resolver las mutaciones del FGF8 asociadas con enfermedades orales.

Modelos deslumbrantes

Los modelos de eliminación de FGF-8 han provocado letalidad en embriones en estado de gastrulación en modelos de ratones. [ 25 ] La investigación ha demostrado que la disminución de la expresión de FGF-8 puede alterar la patología del labio leporino en ratones. [ 26 ] Sin embargo, debido a la importancia que FGF-8 tiene en el desarrollo y la programación de múltiples sistemas orgánicos, los modelos de "eliminación" completa han provocado la muerte embrionaria en múltiples estudios, lo que limita la capacidad de estudiar la eliminación del morfógeno en modelos adultos. [ 27 ] Si bien se han realizado experimentos de eliminación con este gen, una falta de/mutación en FGF8 en las primeras etapas del desarrollo embrionario es letal. La interrupción del gen en etapas de desarrollo posteriores ha causado varios problemas con la formación y el desarrollo de las extremidades. Los investigadores esperan determinar una forma de estudiar la molécula de señalización en el futuro para investigar cómo prevenir defectos como el síndrome de Kallmann .

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000025219 – Ensembl , mayo de 2017
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Lecturas adicionales

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