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Receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos

El receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2 ( FGFR-2 ), también conocido como CD332 ( grupo de diferenciación 332), es una proteína que en humanos está codificada po...

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El receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2 ( FGFR-2 ), también conocido como CD332 ( grupo de diferenciación 332), es una proteína que en humanos está codificada por el gen FGFR2 ubicado en el cromosoma 10. [ 5 ] [ 6 ] FGFR2 es un receptor del factor de crecimiento de fibroblastos .

FGFR-2 es un miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos , donde la secuencia de aminoácidos está altamente conservada entre los miembros y a lo largo de la evolución. [ 7 ] Los miembros de la familia FGFR difieren entre sí en sus afinidades de ligando y distribución tisular. Una proteína representativa de longitud completa consta de una región extracelular, compuesta por tres dominios de inmunoglobulina , un único segmento hidrofóbico transmembrana y un dominio citoplasmático de tirosina quinasa . La porción extracelular de la proteína interactúa con los factores de crecimiento de fibroblastos, poniendo en marcha una cascada de señales posteriores, que en última instancia influyen en la mitogénesis y la diferenciación . Este miembro particular de la familia es un receptor de alta afinidad para el factor de crecimiento de queratinocitos ácido, básico y/o , dependiendo de la isoforma .

Función

El FGFR2 desempeña funciones importantes en el desarrollo embrionario y la reparación de tejidos, especialmente huesos y vasos sanguíneos. Al igual que otros miembros de la familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos , estos receptores transmiten señales mediante la unión a su ligando y la dimerización (apareamiento de receptores), lo que provoca que los dominios de tirosina quinasa inicien una cascada de señales intracelulares. A nivel molecular, estas señales regulan la división, el crecimiento y la diferenciación celular.

isoformas

FGFR2 tiene dos isoformas naturales, FGFR2IIIb y FGFR2IIIc, creadas por el empalme del tercer dominio similar a la inmunoglobulina. FGFR2IIIb se encuentra predominantemente en tejidos derivados del ectodermo y en el revestimiento endotelial de órganos, es decir, piel y órganos internos. [ 8 ] FGFR2IIIc se encuentra en el mesénquima , que incluye el hueso craneofacial y por esta razón las mutaciones de este gen y de esta isoforma están asociadas con la craneosinostosis .

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos interactúa con FGF1 . [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

Sin embargo, las isoformas empalmadas difieren en la unión: [ 12 ]

Estas diferencias en la unión no son sorprendentes, ya que se sabe que el ligando FGF se une al segundo y tercer dominio de inmunoglobulina del receptor.

Importancia clínica

Las mutaciones (alteraciones) están asociadas a numerosas afecciones médicas, entre las que se incluyen el desarrollo óseo anormal (por ejemplo, los síndromes de craneosinostosis) y el cáncer.

Síndromes de craneosinostosis

Las mutaciones de FGFR2 son la causa de varios síndromes de craneosinostosis : [ 13 ]

Cáncer

  • En el cáncer de mama , una mutación o polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el intrón 2 del gen FGFR2 se asocia con un mayor riesgo de padecerlo; sin embargo, el riesgo solo aumenta levemente, pasando de un riesgo de cáncer de mama de por vida de aproximadamente el 10 % en la mujer promedio del mundo industrializado, a un riesgo del 12-14 % en las portadoras del SNP. [ 14 ]

Se han encontrado mutaciones de sentido erróneo de FGFR2 en el cáncer de endometrio y el melanoma . [ 15 ]

Displasia ósea curvada

La displasia ósea curvada es una afección esquelética congénita extremadamente rara causada por una mutación en el gen FGFR2.

Como objetivo farmacológico

AZD4547 es un inhibidor de la tirosina quinasa que se dirige a FGFR1-3. Ha demostrado evidencia temprana de eficacia en pacientes con cáncer gástrico con amplificación de alto nivel de FGFR2 (Cancer Discovery 2016). FPA144 es un anticuerpo monoclonal que se une a FGFR2b (una forma de FGFR2) y previene la unión de ciertos FGF. En 2014, comenzó un ensayo clínico para tratar tumores gástricos que sobreexpresan FGFR2b. [ 16 ] Otro enfoque para dirigirse a FGFR2 es el uso de inhibidores alostéricos . Alofanib es un nuevo inhibidor alostérico de molécula pequeña de FGFR2, el primero de su clase. Se une al dominio extracelular de FGFR2 y tiene un efecto inhibidor sobre la fosforilación inducida por FGF2 . Los principales beneficios de los inhibidores alostéricos son alta selectividad y baja toxicidad [Tsimafeyeu et al. ESMO Asia 2016]. Se ha seleccionado un protocolo de estudio clínico de fase Ib para el Taller ECCO-AACR-EORTC-ESMO sobre Métodos en la Investigación Clínica del Cáncer, más conocido como el Taller "Flims", y el estudio clínico de seguridad y eficacia preliminar de alofanib se iniciará a principios de 2017.

Mutaciones

Las mutaciones de FGFR2 están asociadas con síndromes de craneosinostosis , que son malformaciones del cráneo causadas por la fusión prematura de las suturas craneales y otras características de la enfermedad según la mutación misma. El análisis de anomalías cromosómicas en pacientes llevó a la identificación y confirmación de FGFR2 como un locus de labio leporino y/o paladar hendido. [ 17 ] A nivel molecular, las mutaciones que afectan a FGFR2IIIc están asociadas con cambios marcados en la proliferación y diferenciación de osteoblastos . [ 18 ] Se cree que la alteración en la señalización de FGFR2 subyace a los síndromes de craneosinostosis. Hasta la fecha, hay dos mecanismos de señalización alterada de FGFR2. El primero está asociado con la activación constitutiva de FGFR, donde el receptor FGFR2 siempre está señalizando, independientemente de la cantidad de ligando FGF. [ 19 ] Este mecanismo se encuentra en pacientes con síndrome de Crouzon y Pfeiffer. La segunda, que está asociada con el síndrome de Apert, es una pérdida de especificidad de la isoforma FGFR2, lo que resulta en la unión del receptor a FGF a los que normalmente no se une. [ 20 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000066468 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000030849 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Houssaint E, Blanquet PR, Champion-Arnaud P, Gesnel MC, Torriglia A, Courtois Y, Breathnach R (octubre de 1990). "Existen genes relacionados del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos en el genoma humano" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (20): 8180– 4. Bibcode : 1990PNAS...87.8180H . doi : 10.1073 /pnas.87.20.8180 . PMC 54916. PMID 2172978 .  
  6. ↑ Dionne CA, Crumley G, Bellot F, Kaplow JM, Searfoss G, Ruta M, Burgess WH, Jaye M, Schlessinger J (septiembre de 1990). "Clonación y expresión de dos receptores distintos de alta afinidad que reaccionan de forma cruzada con factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos" . The EMBO Journal . 9 (9): 2685–92 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1990.tb07454.x . PMC 551973. PMID 1697263 .  
  7. ↑ "Entrez Gene: FGFR2 receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (cinasa expresada en bacterias, receptor del factor de crecimiento de queratinocitos, disostosis craneofacial 1, síndrome de Crouzon, síndrome de Pfeiffer, síndrome de Jackson-Weiss)" .
  8. ↑ Orr-Urtreger A, Bedford MT, Burakova T, Arman E, Zimmer Y, Yayon A, Givol D, Lonai P (agosto de 1993). "Localización del desarrollo de las alternativas de empalme del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2)". Developmental Biology . 158 (2): 475–86 . doi : 10.1006/dbio.1993.1205 . PMID 8393815 . 
  9. ↑ Stauber DJ, DiGabriele AD, Hendrickson WA (enero de 2000). "Interacciones estructurales del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos con sus ligandos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (1): 49– 54. Bibcode : 2000PNAS...97...49S . doi : 10.1073/pnas.97.1.49 . PMC 26614. PMID 10618369 .  
  10. ↑ Pellegrini L, Burke DF, von Delft F, Mulloy B, Blundell TL (octubre de 2000). "Estructura cristalina del ectodominio del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos unido al ligando y a la heparina". Nature . 407 ( 6807): 1029–34 . Bibcode : 2000Natur.407.1029P . doi : 10.1038/35039551 . PMID 11069186. S2CID 4418272 .  
  11. ↑ Santos-Ocampo S, Colvin JS, Chellaiah A, Ornitz DM (enero de 1996). "Expresión y actividad biológica del factor de crecimiento de fibroblastos-9 de ratón" . The Journal of Biological Chemistry . 271 (3): 1726– 31. doi : 10.1074/jbc.271.3.1726 . PMID 8576175. S2CID 27191391 .  
  12. ↑ Ornitz DM, Xu J, Colvin JS, McEwen DG, MacArthur CA, Coulier F, Gao G, Goldfarb M (junio de 1996). " Especificidad del receptor de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos" . The Journal of Biological Chemistry . 271 (25): 15292–7 . doi : 10.1074/jbc.271.25.15292 . PMID 8663044. S2CID 31736768 .  
  13. ↑ "Craneosinostosis relacionada con FGFR2 (Concept Id: CN231480)" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 17 de julio de 2023 .
  14. ↑ Hunter DJ, Kraft P, Jacobs KB, Cox DG, Yeager M, Hankinson SE, Wacholder S, Wang Z, Welch R, Hutchinson A, Wang J, Yu K, Chatterjee N, Orr N, Willett WC, Colditz GA, Ziegler RG, Berg CD, Buys SS, McCarty CA, Feigelson HS, Calle EE, Thun MJ, Hayes RB, Tucker M, Gerhard DS, Fraumeni JF, Hoover RN, Thomas G, Chanock SJ (julio de 2007). "Un estudio de asociación de todo el genoma identifica alelos en FGFR2 asociados con el riesgo de cáncer de mama posmenopáusico esporádico" . Nature Genetics . 39 (7): 870–4 . doi : 10.1038/ng2075 . PMC 3493132. PMID 17529973 .  
  15. ↑ Katoh M, Nakagama H (marzo de 2014). "Receptores de FGF: biología del cáncer y terapéutica". Medicinal Research Reviews . 34 (2): 280– 300. doi : 10.1002/med.21288 . PMID 23696246. S2CID 27412585 .  
  16. ↑ Estudio abierto de determinación de dosis para evaluar la seguridad y la farmacocinética de FPA144 en pacientes con tumores sólidos avanzados.
  17. ↑ Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC (2011). "Labio leporino y paladar hendido: comprensión de las influencias genéticas y ambientales". Nature Review Genetics (12): 167-178.
  18. ^ Lee KM, Santos-Ruiz L, Ferretti P (marzo de 2010). "Una mutación de un solo punto en FGFR2 afecta el ciclo celular y la señalización de Tgfbeta en los osteoblastos" (PDF) . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1802 (3): 347– 55. doi : 10.1016/j.bbadis.2009.11.006 . PMID 20004243 . 
  19. ↑ Webster MK, Donoghue DJ (octubre de 1997). "Señalización mejorada y transformación morfológica por un derivado localizado en la membrana del dominio quinasa del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos" . Biología molecular y celular . 17 (10): 5739–47 . doi : 10.1128/mcb.17.10.5739 . PMC 232422. PMID 9315632 .  
  20. ↑ Hajihosseini MK, Duarte R, Pegrum J, Donjacour A, Lana-Elola E, Rice DP, Sharpe J, Dickson C (febrero de 2009). " Evidencia de que Fgf10 contribuye a los defectos esqueléticos y viscerales de un modelo de ratón del síndrome de Apert" . Developmental Dynamics . 238 (2): 376–85 . doi : 10.1002/dvdy.21648 . PMID 18773495. S2CID 39997577 .  

Lecturas adicionales

  • McKeehan WL, Kan M (septiembre de 1994). "Complejo receptor del factor de crecimiento de fibroblastos de sulfato de heparano: relaciones estructura-función". Reproducción molecular y desarrollo . 39 (1): 69–81 , discusión 81–2. doi : 10.1002/mrd.1080390112 . PMID 7999363. S2CID 6471340 .  
  • Johnson DE, Williams LT (1993). Diversidad estructural y funcional en la familia multigénica del receptor FGF . Advances in Cancer Research. Vol.  60. pp. 1–41 . doi : 10.1016/S0065-230X(08)60821-0 . ISBN  978-0-12-006660-5. PMID 8417497 . 
  • Park WJ, Meyers GA, Li X, Theda C, Day D, Orlow SJ, Jones MC, Jabs EW (julio de 1995). "Nuevas mutaciones de FGFR2 en los síndromes de Crouzon y Jackson-Weiss muestran heterogeneidad alélica y variabilidad fenotípica". Human Molecular Genetics . 4 (7): 1229–33 . doi : 10.1093/hmg/4.7.1229 . PMID 8528214 . 
  • Marie PJ, Debiais F, Haÿ E (2003). "Regulación del fenotipo de osteoblastos craneales humanos mediante la señalización de FGF-2, FGFR-2 y BMP-2". Histología e Histopatología . 17 (3): 877– 85. doi : 10.14670/HH-17.877 . PMID 12168799 . 
  • Ibrahimi OA, Chiu ES, McCarthy JG, Mohammadi M (enero de 2005). "Comprender la base molecular del síndrome de Apert". Cirugía Plástica y Reconstructiva . 115 (1): 264– 70. doi : 10.1097/01.PRS.0000146703.08958.95 . PMID 15622262. S2CID 23282194 .  
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