FR901483

(−)-FR901483 es ​​un alcaloide derivado de la tirosina que fue aislado del hongo Cladobotryum sp . ^{[ 1 ]} Se ha demostrado que tiene una potente actividad inmunosupresora en modelos animales. Se cree que funciona a través de la inhibición de la biosíntesis de nucleótidos de purina .

La biosíntesis de (−)-FR901483 fue dilucidada por Zhang et al . en 2021. ^{[ 2 ]} Estos investigadores sondearon el genoma de Cladobotryum sp. en busca de análogos de PsiK de la vía biosintética de la psilocibina e identificaron el grupo de genes Frz, que contiene la secuencia de una sintasa de péptidos no ribosomal FrzA. El grupo también contiene otros 11 genes que codifican una fosfotransferasa (FrzJ), una fosforribosilpirofosfato amidotransferasa (PPAT, FrzK), dos monooxigenasas P450 (FrzC y FrzL), dos metiltransferasas (FrzE y FrzF), una ene-reductasa (OYE, FrzD), una oxigenasa dependiente de hierro y α-cetoglutarato no hemo (αKG, FrzG), dos deshidrogenasas/reductasas de cadena corta (SDR, FrzB y FrzI) y una proteína hipotética (HP, FrzH). Mediante la expresión heteróloga de estos genes en el organismo Aspergillus nidulans , demostraron que estos genes codifican enzimas capaces de catalizar la biosíntesis de (−)-FR901483 a partir de L-tirosina.

La primera transformación es catalizada por FrzA y FrzB, lo que permite el acoplamiento de dos residuos de tirosina y la reducción de las cetonas resultantes . En el siguiente paso, FrzC, una enzima P450, cataliza la posterior transformación oxidativa radicalaria dependiente de NADPH . A continuación, FrzE y FrzF catalizan dos metilaciones dependientes de S-adenosilmetionina (SAM). FrzG realiza entonces una oxidación de una amina, permitiendo la apertura del anillo . La ciclación y la reducción son catalizadas por FrzH. La reducción posterior de la cetona es catalizada por FrzJ. Finalmente, la fosforilación dependiente de ATP es llevada a cabo por la actividad de FrzJ.