Factor V

El factor de coagulación V ( Factor V ), también conocido menos comúnmente como proacelerina o factor lábil , es una proteína involucrada en la coagulación , codificada en humanos por el gen F5 . ^{[ 5 ]} A diferencia de la mayoría de los demás factores de coagulación, no es enzimáticamente activo, sino que funciona como cofactor . ^{[ 5 ]} La deficiencia del factor V conduce a una predisposición a la hemorragia , mientras que algunas mutaciones (en particular el factor V Leiden ) predisponen a la trombosis .

El gen del factor V se localiza en el cromosoma 1q24. Genómicamente, pertenece a la familia de las oxidasas de multicobre y es homólogo al factor VIII de la coagulación . El gen abarca 70 kb, consta de 25 exones y la proteína resultante tiene una masa molecular relativa de aproximadamente 330 kDa.

La proteína Factor V consta de seis dominios: A1-A2-B-A3-C1-C2.

Los dominios A son homólogos a los dominios A de la proteína ceruloplasmina , que se une al cobre , y forman una estructura triangular como en dicha proteína. Un ion de cobre se une en la interfaz A1-A3, y A3 interactúa con la membrana plasmática. ^{[ 6 ]}

Los dominios C pertenecen a la familia de dominios discoidina de unión a fosfolípidos (sin relación con el dominio C2 ), y el dominio C2 media la unión a la membrana. El extremo C-terminal del dominio B actúa como cofactor para la activación de la proteína C anticoagulante por la proteína S. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

La activación del factor V a factor Va se produce por la escisión y liberación del dominio B, tras lo cual la proteína deja de participar en la activación de la proteína C. La proteína se divide entonces en una cadena pesada, formada por los dominios A1-A2, y una cadena ligera, formada por los dominios A3-C1-C2. Ambas forman un complejo no covalente de manera dependiente del calcio. Este complejo es el factor Va procoagulante. ^{[ 7 ]}

El factor V es producido por los megacariocitos , que producen plaquetas y factor V derivado de plaquetas, y por los hepatocitos, que producen factor V derivado del plasma. ^{[ 9 ]} La molécula circula en el plasma como una molécula de cadena simple con una vida media plasmática de 12 a 36 horas. ^{[ 10 ]}

El factor V puede unirse a las plaquetas activadas y se activa por la trombina . Tras la activación, el factor V se divide en dos cadenas (una pesada y otra ligera, con masas moleculares de 110 000 y 73 000, respectivamente) que se unen entre sí de forma no covalente mediante calcio . El factor V activado (ahora llamado FVa) es un cofactor del complejo protrombinasa : la enzima factor X activado (FXa) requiere calcio y factor V activado (FVa) para convertir la protrombina en trombina en la membrana celular.

El factor Va es degradado por la proteína C activada , uno de los principales inhibidores fisiológicos de la coagulación. En presencia de trombomodulina , la trombina actúa disminuyendo la coagulación mediante la activación de la proteína C; por lo tanto, la concentración y la acción de la proteína C son determinantes importantes en el mecanismo de retroalimentación negativa mediante el cual la trombina limita su propia activación.

Se conocen varios trastornos hereditarios del factor V. Su deficiencia se asocia con una forma leve y poco frecuente de hemofilia (denominada parahemofilia o parahemofilia de Owren), cuya incidencia es de aproximadamente 1:1.000.000. Se hereda de forma autosómica recesiva .

Existe una tendencia hemorrágica asociada con la regulación positiva genética de FV-short, una isoforma de empalme menor de FV. Esta tendencia hemorrágica anormal se presenta en el trastorno hemorrágico del este de Texas, el trastorno hemorrágico de Ámsterdam y un tercer ejemplo más extremo descrito en 2021 por Karen L. Zimowski et al. ^{[ 11 ]}

Otras mutaciones del factor V se asocian con la trombosis venosa . Son las causas hereditarias más comunes de trombofilia (tendencia a la formación de coágulos sanguíneos ). La más frecuente, el factor V Leiden , se debe a la sustitución de un residuo de arginina por glutamina en la posición 506 del aminoácido (R506Q). Todas las mutaciones protrombóticas del factor V (factor V Leiden, factor V Cambridge, factor V Hong Kong) lo hacen resistente a la escisión por la proteína C activada ("resistencia a la APC"). Por lo tanto, permanece activo y aumenta la tasa de generación de trombina.

Hasta el descubrimiento del factor V, la coagulación se consideraba un producto de cuatro factores: calcio (IV) y trombocinasa (III) que actuaban conjuntamente sobre la protrombina (II) para producir fibrinógeno (I); este modelo había sido esbozado por Paul Morawitz en 1905. ^{[ 12 ]}

La sugerencia de que podría existir un factor adicional fue hecha por Paul Owren (1905-1990), un médico noruego , durante sus investigaciones sobre la tendencia hemorrágica de una mujer llamada Mary (1914-2002). Ella había sufrido hemorragias nasales y menorragia (pérdida excesiva de sangre menstrual) durante la mayor parte de su vida, y se descubrió que tenía un tiempo de protrombina prolongado , lo que sugería una deficiencia de vitamina K o una enfermedad hepática crónica que provocaba una deficiencia de protrombina. Sin embargo, ninguna de las dos era la causa, y Owren lo demostró corrigiendo la anomalía con plasma del que se había extraído la protrombina. Utilizando el suero de Mary como índice, descubrió que el factor "faltante", al que denominó V (I-IV se había utilizado en el modelo de Morawitz), tenía características particulares. La mayoría de las investigaciones se realizaron durante la Segunda Guerra Mundial , y aunque Owren publicó sus resultados en Noruega en 1944, no pudo publicarlos internacionalmente hasta que terminó la guerra. Finalmente aparecieron en The Lancet en 1947. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

La posibilidad de un factor de coagulación adicional fue inicialmente rechazada por motivos metodológicos por los doctores Armand Quick y Walter Seegers, ambos autoridades mundiales en coagulación. Estudios confirmatorios de otros grupos llevaron a su aprobación final varios años después. ^{[ 12 ]}

Owren inicialmente pensó que el factor V (factor lábil o proacelerina) activaba otro factor, al que denominó VI. VI era el factor que aceleraba la conversión de protrombina a trombina. Posteriormente se descubrió que el factor V era "convertido" (activado) por la propia trombina, y más tarde aún que el factor VI era simplemente la forma activada del factor V. ^{[ 12 ]}

La secuencia completa de aminoácidos de la proteína se publicó en 1987. ^{[ 14 ]} En 1994 se describió el factor V Leiden , resistente a la inactivación por la proteína C ; esta anomalía es la causa genética más común de trombosis . ^{[ 15 ]}

Se ha demostrado que el factor V interactúa con la proteína S. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

• La proteína del factor de coagulación V
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P12259 (factor de coagulación V) en el PDBe-KB .