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Articulo de referencia

Lista de análogos del fentanilo

La siguiente es una lista de análogos del fentanilo (a veces denominados fentalogos ), [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] e incluye tanto compuestos desarrollados por compañías farmacéuticas par...

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La siguiente es una lista de análogos del fentanilo (a veces denominados fentalogos ), [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] e incluye tanto compuestos desarrollados por compañías farmacéuticas para uso médico legítimo, como aquellos que se han vendido como drogas de diseño . Estos últimos han sido notificados a agencias nacionales de control de drogas como la DEA , y algunos a agencias transnacionales como el EMCDDA y la UNODC . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Esta no es una lista completa ni exhaustiva de análogos del fentanilo, ya que se han descrito más de 1400 compuestos de esta familia en la literatura científica y de patentes. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Sin embargo, esta lista incluye muchos compuestos notables que han alcanzado las últimas fases de ensayos clínicos en humanos, y compuestos que se han vendido como drogas de diseño, así como ejemplos representativos de variaciones estructurales significativas reportadas en la literatura científica y de patentes. Las variaciones estructurales entre los análogos del fentanilo pueden conferir profundas diferencias farmacológicas entre sí, especialmente en lo que respecta a la potencia y la eficacia. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

En Estados Unidos, la Administración para el Control de Drogas (DEA) incluyó la clase de "sustancias relacionadas con el fentanilo" en la lista de drogas de la Lista I en 2018, lo que ilegalizó la fabricación, distribución o posesión de análogos del fentanilo, utilizando una terminología muy amplia en su clasificación. [ 21 ] En cuanto al control temporal de las sustancias relacionadas con el fentanilo, la Lista I se extendió hasta el 31 de diciembre de 2024 mediante la Ley Pública 117-328. [ 22 ]

La estructura química del fentanilo se ha utilizado como base en la química moderna para el descubrimiento y la nomenclatura de muchos nuevos análogos del fentanilo, a veces llamados fentalogos. [ 23 ] [ a ]

Estructuras químicas de diversos análogos del fentanilo

Controles analógicos

Varias jurisdicciones han implementado controles legales sobre análogos del fentanilo en un intento por prohibir preventivamente los nuevos derivados antes de que aparezcan en el mercado. Un ejemplo representativo son las disposiciones de Nueva Zelanda promulgadas en 1988 en respuesta a la primera oleada de derivados del fentanilo. Estas prohíben un conjunto de estructuras, como se detalla a continuación:

"Análogos de fentanilo, en los que el núcleo de N-[1-(2-fenetil)-4-piperidil]anilina tiene radicales adicionales, ya sea solos o en combinación, unidos de la siguiente manera:

(a) un radical acetilo, propionilo, butenoilo o butanoilo, unido al átomo de nitrógeno de la anilina:

(b) 1 o más radicales alquilo, con hasta 10 átomos de carbono en total, unidos al grupo etilo:

(c) cualquier combinación de hasta 5 radicales alquilo y/o radicales alcoxi (cada uno con hasta 6 átomos de carbono, incluidos los radicales cíclicos) y/o radicales halógeno, unidos a cada uno de los anillos de benceno." [ 53 ]

Un ejemplo más reciente y algo más amplio se introdujo en la legislación federal de EE. UU. en 2018, [ 54 ] que abarca las siguientes estructuras;

"...las sustancias relacionadas con el fentanilo incluyen cualquier sustancia que no esté controlada en ninguna otra lista... que esté estructuralmente relacionada con el fentanilo mediante una o más de las siguientes modificaciones:

  1. Sustitución de la porción fenilo del grupo fenetilo por cualquier monociclo, ya sea que esté o no sustituido adicionalmente en o sobre el monociclo;
  2. sustitución en o sobre el grupo fenetilo con grupos alquilo, alquenilo, alcoxilo, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, amino o nitro;
  3. sustitución en o sobre el anillo de piperidina con grupos alquilo, alquenilo, alcoxilo, éster, éter, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, amino o nitro;
  4. sustitución del anillo de anilina por cualquier monociclo aromático, ya sea que esté o no sustituido adicionalmente en o sobre el monociclo aromático; y/o
  5. sustitución del grupo N-propionilo por otro grupo acilo." [ 55 ]

Química orgánica

Debido a la gran cantidad de análogos del fentanilo, su nomenclatura suele seguir las convenciones clásicas o de la IUPAC. Esta sección ilustra la estructura básica del anillo del fentanilo y las referencias que utilizan los análogos más comunes en el esqueleto de carbono, lo que facilita a los químicos que trabajan con análogos del fentanilo la comprensión rápida y coherente del sistema de nomenclatura.

Parte I
La síntesis del fentanilo y sus análogos se ilustra en este diagrama esquemático.

La síntesis de fentanilo y sus análogos se ilustra en estos diagramas esqueléticos. La síntesis de los análogos de fentanilo se realiza mediante la reacción de la estructura cíclica como base, 4-ANPP (también llamado 4-anilino-N-fenetilpiperidina) y despropionilfentanilo. El 4-ANPP actúa como base debido a sus dos nitrógenos amínicos; la amina secundaria actúa como base para reaccionar con un ácido orgánico que se condensa en una amida. Dependiendo del ácido orgánico utilizado en la condensación de la amida, se producirán diferentes análogos de fentanilo. Para facilitar la comprensión de este fenómeno a los químicos, hemos numerado el precursor 4-ANPP con [0.], y luego las reacciones que sintetizan fentanilo, acetilfentanilo, butirilfentanilo y benzoilfentanilo con [1.], [2.], [3.] y [4.] respectivamente. Para facilitar aún más la enseñanza de la química, hemos alineado cada número con un sistema de reacción -> precursor -> producto que sigue el siguiente esquema: EJEMPLO: reacción -> precursor -> producto [nombre del compuesto] 1 -> α -> a [fentanilo] 2 -> β -> b [acetilfentanilo] 3 -> γ -> c [butirilfentanilo] 4 -> δ -> d [benzoilfentanilo]

Utilizando el esquema anterior, un químico puede extrapolar rápidamente las reacciones necesarias para otros análogos del fentanilo con ácidos orgánicos más complejos, como el ciclopropril fentanilo o el ciclopentil fentanilo, o cualquier otro análogo del fentanilo derivado de una reacción de 4-ANPP con un nuevo ácido orgánico.

Parte II
La síntesis del fentanilo y sus análogos se ilustra en este diagrama esquemático. Parte II

Las modificaciones que se muestran en este diagrama tienen que ver con las modificaciones del esqueleto de carbono de la estructura molecular original del fentanilo. Estas se organizan en adiciones de acetato de metilo, que son las más conocidas para la conversión de fentanilo a carfentanilo. Muchos análogos de gran potencia, como el ohmfentanilo y el lofentanilo, poseen grupos acetato de metilo añadidos al carbono 4 (del anillo de piperidina, en posición para con respecto al nitrógeno anular). El acetato de metilo se añade aquí desde el carbono α del fragmento de acetato, como ocurre con el ohm- y el lofentanilo. El carbono 4 no es un centro quiral en el carfentanilo debido a la ausencia de sustituyentes piperidinilo, pero este mismo carbono sí lo es en el ohm- y el lofentanilo, ya que ambos análogos poseen sustituyentes piperidinilo.

El segundo grupo se organiza en adiciones de metilo, conocidas por los análogos del fentanilo como el α-metilfentanilo y el cis-3-metilfentanilo. Estos análogos pueden presentar una amplia variedad de propiedades farmacológicas modificadas, incluyendo una mayor o menor potencia (eficiencia de unión al receptor), una mayor o menor vida media (eficiencia de unión metabólica) u otros efectos secundarios en la fisiología humana. Otros sustituyentes, como hidroxilo, cloro, flúor y una amplia variedad de grupos alquilo, también se utilizan en lugar de estas metilaciones para producir análogos psicoactivos del fentanilo, pero debido a que a menudo utilizan las mismas convenciones de nomenclatura que los análogos de metilo simples, no los hemos reproducido todos en la imagen.

Parte III
La síntesis del fentanilo y sus análogos se ilustra en este diagrama esquemático. Parte III

Las modificaciones descritas aquí abarcan alteraciones en la estructura del anillo proporcionada por el precursor del fentanilo, el 4-ANPP. Si bien otra serie trató sobre sustituciones de átomos de hidrógeno en la estructura original del anillo de carbono, a veces denominadas adiciones de grupos funcionales, esta serie se centra en las tres modificaciones principales del fragmento fenetilo. La primera modificación consiste en la eliminación del fragmento fenetilo del nitrógeno piperidínico, representada aquí como hidrólisis que produce fenetanol. Esto cambia el nombre del esqueleto original a norfentanilo.

La segunda y tercera modificaciones consisten en la eliminación y adición de un grupo metileno en la cadena etilo, dentro del grupo fenetilo. La eliminación del metileno, que acorta la cadena en un átomo de carbono, da lugar a la estructura del bencilfentanilo. La adición de un metileno, que alarga la cadena en un átomo de carbono, da lugar al homofentanilo.

Parte IV
La síntesis del fentanilo y sus análogos se ilustra en este diagrama esquemático. Parte IV

Las modificaciones que se muestran en este diagrama tienen que ver con la estereoquímica y la asignación de configuraciones R/S de Cahn-Ingold-Prelog a análogos complejos del fentanilo. La estereoquímica de los análogos del fentanilo puede parecer contraintuitiva al principio, debido a la complejidad y singularidad del razonamiento que los químicos orgánicos deben desarrollar para comprender geometrías tridimensionales complejas, como las necesarias para entender la estereoquímica. Afortunadamente, estas imágenes siguen un procedimiento sencillo para organizar un posible análogo del fentanilo en función del número total de estereoisómeros únicos, el número de estereocentros verdaderos en la molécula y el número de configuraciones R/S de Cahn-Ingold-Prelog apropiadas para dicho análogo.

El procedimiento utilizado en el análisis de la estereoquímica en esta serie de imágenes es el siguiente:

  1. Primero se dibuja la imagen.
  2. Los segundos asteriscos se colocan junto a los posibles estereocentros como indicadores (*).
  3. En tercer lugar, los pares de orientaciones R y S de cada estereocentro se combinan a través de todas las permutaciones posibles de estereocentros.
  4. En cuarto lugar, se comprueba si las permutaciones son superimposibles, lo que indica que varían alrededor de lo que no es un verdadero estereocentro y, por lo tanto, las permutaciones son realmente el mismo estereoisómero.

Este procedimiento se utilizará para evaluar la cantidad de estereoisómeros válidos que se predice que tendrá un análogo del fentanilo. Debido al gran tamaño de los análogos del fentanilo y al pequeño tamaño de las subregiones de la molécula relevantes para su quiralidad, a menudo representamos el análogo del fentanilo como una molécula más pequeña y simple, con la misma cantidad de estereocentros y la misma dinámica entre ellos. Esto ahorra espacio significativo, ya que evita reproducir material redundante que ocupa mucho espacio en la imagen.

El primer caso estudiado aquí es el fentanilo, o propionil-4-anilino-N-fenetilpiperidina, el análogo más conocido del fentanilo y la molécula epónima (que da nombre) a toda la categoría química. El único estereocentro identificado se encuentra en el carbono 4, opuesto al nitrógeno de la piperidina pero adyacente al nitrógeno de la anilina. Este parece ser un estereocentro debido a los cuatro sustituyentes aparentemente únicos. Transferimos este estereocentro a la molécula equivalente, el ciclohexanol, que presenta un estereocentro aparente análogo. Una vez que representamos los posibles estereoisómeros, vemos que las dos estructuras son superponibles en tres dimensiones y, por lo tanto, son la misma molécula. Por esta razón, al fentanilo no se le asignan los isómeros R/S.

El segundo caso estudiado aquí es el del 3-metilfentanilo. Existen dos posibles estereocentros, uno en el carbono 4 y otro en el carbono 3, donde además hay un grupo metilo. Ahora, marcamos ambos carbonos, el 3 y el 4, como posibles estereocentros con un asterisco (*) y vemos cuántos estereoisómeros potenciales podemos eliminar. Observamos que, de las cuatro permutaciones de estereoisómeros, ninguna es superponible en tres dimensiones, lo que significa que cada una es un estereoisómero único y que ambos posibles estereocentros eran verdaderos. Esto da como resultado cuatro posibles asignaciones R/S: 1R3S, 1R3R, 1S3S y 1S3R. Lo que resulta particularmente interesante y contrasta notablemente con el ejemplo anterior del ciclohexanol, es que el estereocentro en C-4 es, de hecho, un verdadero estereocentro en este caso, mientras que en el ejemplo anterior del ciclohexanol, como analogía del fentanilo, el C-4 no era un verdadero estereocentro. Esto cambió porque la modificación del carbono C-3 sin un cambio equivalente en el carbono C-2 creó un desequilibrio entre dos sustituyentes que antes eran idénticos, generando un nuevo estereocentro donde antes no existía. Por eso es tan importante seguir siempre los cuatro pasos del procedimiento anterior, ya que la "sabiduría procedimental heredada" puede impedir que un químico orgánico encuentre la respuesta correcta.

Parte V
La síntesis del fentanilo y sus análogos se ilustra en este diagrama esquemático. Parte V

El tercer caso estudiado aquí es el alfa-metilfentanilo. Este grupo contiene una sustitución similar a la del 3-metilfentanilo que se examinó en el ejemplo anterior de la imagen anterior de esta serie (Fentanyl Synthesis p4.png), pero se encuentra en la cadena fenetílica en lugar de estar implantada en el anillo de piperidina. A continuación, marcamos los dos estereocentros, uno en el carbono C-4, al igual que en el fentanilo, y el otro en el C-α (carbono alfa). Para establecer una analogía con estos estereocentros, elegimos la N-(1-hidroxietil)-4-hidroxipiperidina. Al dibujar todos los posibles estereoisómeros, vemos que el estereocentro C-4 es superponible, lo que lo descarta como un verdadero estereocentro. Esto deja solo dos asignaciones R/S que siguen la orientación del estereocentro en la posición C-α (carbono alfa) para el verdadero α-metilfentanilo. Estos compuestos están etiquetados como 7S y 7R, lo que refleja que el estereocentro del derivado de piperidina que utilizamos se encuentra en la posición C-7. Es interesante observar que el estereocentro C-4, que no presenta actividad quiral en el fentanilo (primer ejemplo), se activa en el 3-metilfentanilo mediante una adición en el anillo, y vuelve a perderla en el α-metilfentanilo mediante una adición fuera del anillo.

El cuarto caso estudiado aquí es el ohmfentanilo. El ohmfentanilo tiene tres posibles estereocentros, que se análogan mejor con otro derivado de piperidina: N-(1-hidroxietil)-3-metil-4-hidroxipiperidina. Este utiliza una estructura similar para análogar los tres posibles estereocentros del ohmfentanilo, a saber, el carbono 4, el carbono 3 y el carbono β (carbono beta). Estos tres estereocentros se análogan en los carbonos C-4, C-3 y C-7, respectivamente. Al representar gráficamente todos los posibles estereoisómeros, observamos que no son superponibles en ninguna combinación de pares, por lo que tenemos ocho estereoisómeros únicos y tres estereocentros verdaderos. Esto da como resultado ocho combinaciones únicas de asignación R/S, que se describen como leyendas debajo de los estereoisómeros de la molécula análoga.

Estos fundamentos suelen ser suficientes para que un químico se desenvuelva con soltura en el mundo de los análogos del fentanilo. Otros sustituyentes y sustituciones generalmente siguen las convenciones de nomenclatura descritas en esta sección. Sin embargo, la presencia de tres anillos de seis miembros, cada uno de los cuales puede sustituirse independientemente, puede generar confusión, especialmente debido al uso inconsistente de la notación prima .

Estructuras del 4-metilfentanilo (izquierda), 4'-metilfentanilo (centro) y 4"-metilfentanilo (derecha).
Estructuras del 3-metiltiofentanilo (izquierda) y del 3-metiltiofentanilo (derecha).

Por ejemplo, el 4-metilfentanilo, el 4'-metilfentanilo y el 4"-metilfentanilo son compuestos conocidos, al igual que el 3-metiltiofentanilo y el 3-metiltiofentanilo, todos los cuales tienen potencias y farmacocinéticas variables.

La confusión entre los diferentes isómeros de posición es especialmente significativa en el caso de los fentanilos debido a la enorme variación en la potencia entre los diferentes miembros de la clase. [ 56 ] Los compuestos más débiles, como el bencilfentanilo, tienen una potencia similar a la de la codeína (es decir, aproximadamente 1/10 de la potencia de la morfina ), mientras que los compuestos más fuertes, como el carfentanilo y el ohmefentanilo, pueden ser más de 10 000 veces más potentes que la morfina, lo que significa que hay una variación de 100 000 veces en la potencia entre los derivados de fentanilo más fuertes y más débiles. Esto significa que dos isómeros de posición con el mismo peso molecular, que pueden ser difíciles de distinguir sin un análisis químico detallado, pueden ser cientos o incluso miles de veces diferentes en potencia farmacológica. Asimismo, la amplia variedad de sustituciones que se han utilizado en la estructura básica del fentanilo, cada una de las cuales puede reducir o aumentar la potencia, puede resultar impredecible cuando se utilizan en combinación, por lo que puede ser imposible estimar la potencia probable de los análogos recién descubiertos hasta que se hayan realizado pruebas farmacológicas.

Véase también

Notas

  1. ↑ Cayman Chemical Company recomienda en cambio utilizar los localizadores 2'-, 3'-, 4'- para referirse a las posiciones del grupo fenilo que no son de anilina , restringiendo el uso de los localizadores orto-, meta-, para- a las posiciones del anillo de anilina. [ 24 ]

Referencias

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