Fibrato

En farmacología , los fibratos son una clase de ácidos carboxílicos y ésteres anfipáticos . Son derivados del ácido fíbrico (ácido fenoxiisobutírico). Se utilizan para tratar diversos trastornos metabólicos , principalmente la hipercolesterolemia ( colesterol alto ), y por lo tanto son agentes hipolipemiantes .

Los fibratos mejoran la dislipidemia aterogénica caracterizada por niveles altos de triglicéridos y/o niveles bajos de HDL-C y concentraciones elevadas de partículas pequeñas y densas de LDL, con o sin niveles altos de LDL-C. Los fibratos pueden compararse con las estatinas, que reducen el colesterol LDL (LDL-C) y tienen efectos limitados sobre otros parámetros lipídicos. Los ensayos clínicos han demostrado que la combinación de estatinas y fibratos produce una reducción significativamente mayor de los niveles de LDL-C y triglicéridos y mayores aumentos del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) en comparación con la monoterapia con cualquiera de los fármacos. ^{[ 1 ]} Los fibratos se utilizan como terapia complementaria en muchas formas de hipercolesterolemia , pero la combinación de algunos fibratos (p. ej., gemfibrozilo) con estatinas está contraindicada debido a un mayor riesgo de rabdomiólisis . ^{[ 2 ]}

Los fibratos estimulan el receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR) alfa, que controla la expresión de los productos génicos que median el metabolismo de los triglicéridos (TG) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Como resultado, se reduce la síntesis de ácidos grasos, TG y VLDL, mientras que se incrementa la de la lipoproteína lipasa, que cataboliza los TG. Además, se incrementa la producción de Apo A1 y la proteína A1 de unión a ATP, lo que conduce a un mayor transporte inverso de colesterol a través de las HDL. En consecuencia, los fibratos reducen los TG hasta en un 50 % y aumentan el HDL-C hasta en un 20 %, pero los cambios en el LDL-C son variables. Se han realizado menos ensayos a gran escala con fibratos que con estatinas y los resultados son menos concluyentes, pero se han notificado tasas reducidas de enfermedad cardiovascular con la terapia con fibratos en el subgrupo de pacientes con niveles bajos de HDL-C y TG elevados (por ejemplo, TG > 2,3  mmol/L (200  mg/dL)). Los fibratos suelen tolerarse bien, pero presentan un perfil de efectos secundarios similar al de las estatinas. Además, pueden aumentar el riesgo de colelitiasis y prolongar la acción de los anticoagulantes. La evidencia acumulada sugiere que también podrían tener un efecto protector contra las complicaciones microvasculares diabéticas.

Los ensayos clínicos respaldan su uso como agentes de monoterapia. Los fibratos reducen el número de infartos no mortales, pero no mejoran la mortalidad por todas las causas y, por lo tanto, solo están indicados en aquellos que no toleran las estatinas. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}

Aunque menos eficaces para reducir los niveles de LDL , la capacidad de los fibratos para aumentar el HDL y reducir los niveles de triglicéridos parece disminuir la resistencia a la insulina cuando la dislipidemia se asocia con otras características del síndrome metabólico ( hipertensión y diabetes mellitus tipo 2 ). ^{[ 6 ]} Por lo tanto, se utilizan en muchas hiperlipidemias . Debido a una rara disminución paradójica del HDL-C observada en algunos pacientes con fenofibrato, según el cambio de etiqueta de la FDA de EE. UU., se recomienda que se controlen los niveles de HDL-C durante los primeros meses después del inicio de la terapia con fibratos. Si se detecta un nivel de HDL-C gravemente deprimido, se debe suspender la terapia con fibratos y controlar el nivel de HDL-C hasta que haya vuelto a los valores basales.

La mayoría de los fibratos pueden causar leves molestias estomacales y miopatía (dolor muscular con elevación de la CPK ). Los fibratos disminuyen la síntesis de ácidos biliares al reducir la expresión de la colesterol 7 alfa-hidroxilasa y la esterol 27-hidroxilasa , lo que facilita la precipitación del colesterol y aumenta el riesgo de cálculos biliares .

En combinación con estatinas , los fibratos aumentan el riesgo de rabdomiólisis , una destrucción idiosincrásica del tejido muscular que puede provocar insuficiencia renal . Las estatinas menos lipofílicas tienen menor propensión a causar esta reacción y, probablemente, sean más seguras para combinar con fibratos que las estatinas más lipofílicas.

La toxicidad de los fármacos incluye la lesión renal aguda . ^{[ 7 ]}

Aunque se han utilizado clínicamente desde al menos 1962, el mecanismo de acción de los fibratos permaneció sin dilucidar hasta la década de 1990, cuando se descubrió que los fibratos activan los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) , especialmente el PPARα . ^{[ 8 ]} Los PPAR son una clase de receptores intracelulares que modulan el metabolismo de los carbohidratos y las grasas y la diferenciación del tejido adiposo .

La activación de los PPAR induce la transcripción de una serie de genes que facilitan el metabolismo de los lípidos .

Los fibratos están relacionados farmacológicamente con las tiazolidinedionas , una nueva clase de fármacos antidiabéticos que también actúan sobre los PPAR (más específicamente sobre el PPARγ ).

Los fibratos son un sustrato de (metabolizados por) CYP3A4 . ^{[ 8 ]}

Se ha demostrado que los fibratos prolongan la vida útil del nematodo C. elegans . ^{[ 9 ]}

• Estatina
• Hipertrigliceridemia