Fidaxomicina

La fidaxomicina , que se vende bajo la marca Dificid (por Merck) entre otras, es el primer miembro de una clase de antibióticos macrocíclicos de espectro estrecho llamados tiacumicinas . ^[3] Es un producto de fermentación obtenido del actinomiceto Dactylosporangium aurantiacum subespecie hamdenesis . ^{[4] [5]} La fidaxomicina se absorbe mínimamente en el torrente sanguíneo cuando se toma por vía oral, es bactericida y erradica selectivamente el Clostridioides difficile patógeno con relativamente poca alteración de las múltiples especies de bacterias que componen la microbiota intestinal normal y saludable . El mantenimiento de las condiciones fisiológicas normales en el colon puede reducir la probabilidad de recurrencia de la infección por Clostridioides difficile . ^{[6] [7]}

Es comercializado por Merck , que adquirió Cubist Pharmaceuticals en 2015, y que a su vez había comprado la empresa de origen, Optimer Pharmaceuticals. Se utiliza para el tratamiento de la infección por Clostridioides difficile , que también se conoce como diarrea asociada a Clostridioides difficile o enfermedad asociada a Clostridioides difficile (CDI), y puede evolucionar a colitis por Clostridioides difficile y colitis pseudomembranosa.

Está aprobado como medicamento genérico . ^[8]

La fidaxomicina se une a las "regiones de conmutación" de la ARN polimerasa bacteriana y evita su movimiento. El movimiento de conmutación se produce durante la apertura y el cierre de la pinza ADN:ARN, un proceso que ocurre durante toda la transcripción del ARN pero que es especialmente importante en la apertura del ADN bicatenario durante el inicio de la transcripción. ^[9] Tiene una absorción sistémica mínima y un espectro de actividad estrecho; es activo contra bacterias Gram positivas , especialmente clostridios . El rango de concentración inhibitoria mínima (CIM) para C. difficile (ATCC 700057) es de 0,03 a 0,25 μg/mL. ^[4]

La vía biosintética de la fidaxomicina, también conocida como tiacumicina B, fue propuesta por primera vez en 2011 por Zhang et al. basándose en la identificación y el análisis de la secuencia del grupo de genes tia- de la tiacumicina B. La biosíntesis comienza con la formación del núcleo aglicón, tiacumicinona, realizada por una policétido sintasa (PKS) de tipo I codificada por los genes tiaA1-tiaA4 . La PKS está compuesta por un dominio de carga y ocho dominios de elongación. La formación de tiacumicinona comienza cuando el dominio de carga de la aciltransferasa carga propionil-CoA en el dominio de la proteína transportadora de acilo (ACP) de carga. Los siguientes ocho módulos extienden y adaptan el policétido utilizando malonil-CoA, metilmalonil-CoA y etilmalonil-CoA. El dominio final de la tioesterasa hidroliza el policétido para formar el aglicón de tiacumicinona de 18 miembros. ^[10] La modificación de la aglicona comienza con la oxidación en la posición C(20) por TiaP2, un citocromo P450. A esto le sigue la unión de ᴅ-noviosa en la posición OH-C(11) por la glicotransferasa TiaG1. A continuación, la glicotransferasa TiaG2 se une a la ᴅ-ramnosa en la posición OH-C(20) seguida de la unión de un éster isobutírico en la posición OH-C(4'') de la noviosa. TiaB, que codifica otra PKS de tipo I, forma una fracción de ácido homoorelínico a partir de propionil-CoA y tres unidades de elongación de malonil-CoA que se acopla a la ramnosa en la posición OH-C(4') por la TiaF, una cetoacil ACP sintasa. A continuación, se produce la cloración de la fracción arilo por la halogenasa TiaM y la metilación de la posición OH-C(2') de la ramnosa por la metiltransferasa TiaS5. Por último, se produce otra oxidación por parte del citocromo P450 TiaP1 que oxida en la posición C(18) de la aglicona para dar tiacumicina B. ^[11]

En 2009, la empresa informó de buenos resultados en un ensayo clínico de fase III en Norteamérica en el que se lo comparó con la vancomicina oral para el tratamiento de la infección por Clostridioides difficile . ^{[12] [13]} El estudio alcanzó su criterio de valoración principal de curación clínica, mostrando que la fidaxomicina no era inferior a la vancomicina oral (92,1% frente al 89,8%). Además, el estudio alcanzó su criterio de valoración secundario de recurrencia: el 13,3% de los sujetos tuvo una recurrencia con fidaxomicina frente al 24,0% con vancomicina oral. El estudio también alcanzó su criterio de valoración exploratorio de curación global (77,7% para fidaxomicina frente al 67,1% para vancomicina). ^[14] La curación clínica se definió como pacientes que no requirieron más terapia para el tratamiento de la infección por C. difficile dos días después de completar la medicación del estudio. La curación global se definió como pacientes que se curaron al final de la terapia y no tuvieron una recurrencia en las cuatro semanas siguientes. ^[15]

Se demostró que la fidaxomicina es tan buena como el estándar de atención, la vancomicina, para tratar la infección por Clostridioides difficile en un ensayo clínico de fase III publicado en febrero de 2011. ^[16] Los autores también informaron significativamente menos recurrencias de la infección, un problema frecuente con C. difficile , y efectos secundarios similares del medicamento.

Según un ensayo clínico multicéntrico, se informó que la fidaxomicina es bien tolerada en niños con diarrea asociada a Clostridioides difficile y tiene un perfil farmacocinético en niños similar al de los adultos. ^[17]

En relación con el alto presupuesto para gastar en fidaxomicina, una revisión sistemática de la literatura publicada en 2017 mostró que se demostró que la fidaxomicina es rentable en comparación con el metronidazol y la vancomicina en pacientes con infección por Clostridioides difficile . ^[18]

El 5 de abril de 2011, el fármaco obtuvo la aprobación unánime de un panel asesor de la FDA para el tratamiento de la infección por Clostridioides difficile , ^[19] y obtuvo la aprobación total de la FDA el 27 de mayo de 2011. ^[20] A partir de enero de 2020, la fidaxomicina está aprobada por la FDA para su uso en niños de 6 meses o más para la diarrea asociada a C. difficile (CDAD). ^[21]

Los efectos secundarios más comunes reportados en adultos con el uso de fidaxomicina incluyen náuseas, dolor abdominal, vómitos, anemia, neutropenia y hemorragia gastrointestinal. ^[21] En niños, los efectos secundarios más comunes incluyen fiebre, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, erupción cutánea y aumento de las aminotransferasas. ^[21]