Señales de localización

CX3CL1 es un fragmento soluble de la proteína fractalkina que actúa como señal de localización para monocitos. ^{[ 11 ]} Un fragmento soluble de fractalkina, que normalmente se encuentra en la membrana plasmática como molécula de adhesión intercelular, se libera como un fragmento de 60 kDa durante la apoptosis como señal de localización. La liberación de CX3CL1 depende indirectamente de la caspasa. ^{[ 11 ]} CX3CL1 también podría liberarse como parte de micropartículas desde las primeras etapas de la muerte apoptótica de las células del linfoma de Burkitt . ^{​​[ 11 ] [ 3 ]}

Los receptores en los monocitos que pueden detectar la presencia de CX3CL1 son los receptores CX3R1, como se ha demostrado en estudios tanto in vivo como in vitro. ^{[ 3 ]}

Estas fueron las señales de búsqueda más recientes que se caracterizaron como componentes del sobrenadante de células apoptóticas. ^{[ 12 ]} Los estudios pudieron demostrar que la liberación controlada de los nucleótidos ATP y UTP de las células en las etapas iniciales de la apoptosis puede atraer potencialmente monocitos in vivo e in vitro. Esto se ha observado en células Jurkat (timocitos primarios), células MCF-7 y células epiteliales pulmonares. La liberación depende de la actividad de la caspasa. ^{[ 3 ]}

Menos del 2 % del ATP liberado en las etapas iniciales de la muerte celular se libera cuando la membrana plasmática de la célula moribunda aún está intacta. El ATP liberado atrae preferentemente a los fagocitos mediante quimiotaxis , en lugar de migrar aleatoriamente mediante quimiocinas . ^{[ 3 ]}

Los receptores en los monocitos que pueden detectar la liberación de nucleótidos pertenecen a la familia P2Y de receptores de nucleótidos. Se ha demostrado que el P2Y2 monocítico puede reconocer nucleótidos in vitro y en ratones genéticamente modificados. ^{[ 12 ]}

Los nucleótidos suelen ser degradados por las nucleótido trifosfatasas ( NTPasas ) cuando se encuentran en el espacio extracelular. ^{[ 13 ]} Durante la señalización de búsqueda se libera una pequeña cantidad de ATP, por lo que no está claro cómo el nucleótido evita la degradación por las NTPasas para establecer un gradiente que indique su eliminación por los monocitos. Las NTPasas podrían actuar como reguladores en diversos tejidos para controlar la distancia que puede recorrer la señal del nucleótido. ^{[ 3 ] [ 12 ]}

La vía de señalización dentro del monocito posterior a la activación del receptor P2Y aún se desconoce. ^{[ 3 ]}

Se ha sugerido que la proteína ribosómica S19 podría ser una señal de localización. La apoptosis provoca la dimerización de S19, induciendo un cambio conformacional que le permite unirse al receptor C5a en los monocitos. ^{[ 14 ]} Las investigaciones sugieren que S19 se libera durante las etapas tardías y finales de la apoptosis. ^{[ 3 ]}

También se ha demostrado que EMAPII, un fragmento de la tirosil-ARNt sintetasa, atrae monocitos. ^{[ 15 ]} Esta molécula tiene propiedades inflamatorias, lo que significa que es capaz de atraer y activar neutrófilos .

Los seres humanos renuevan miles de millones de células diariamente como parte de los procesos corporales normales, lo que equivale a aproximadamente 1 millón de células reemplazadas por segundo. ^{[ 16 ]} El objetivo final de los mecanismos intrínsecos de muerte celular del cuerpo es eliminar de manera eficiente y asintomática las células moribundas. ^{[ 3 ]} Existen muchas razones por las que el cuerpo necesita deshacerse de células sanas y enfermas.

Como parte del proceso natural de división celular, se pueden generar células en exceso durante el crecimiento, el desarrollo o la reparación de tejidos tras una enfermedad o lesión. Solo una fracción de estas nuevas células permanecerá y madurará, mientras que el resto morirá y será eliminada por el sistema inmunitario del cuerpo. ^{[ 3 ]}

También puede ser necesario eliminar las células porque son demasiado viejas o se dañan con el tiempo. El daño celular puede producirse por factores ambientales como la contaminación del aire, la radiación UV del sol o lesiones físicas. ^{[ 3 ]}

En la mayoría de los casos, las células que están muriendo son reconocidas por los fagocitos mediante señales de localización y eliminadas. La eliminación rápida y eficiente de las células apoptóticas es crucial para prevenir la necrosis secundaria de las células moribundas y evitar que los autoantígenos desencadenen respuestas inmunitarias. Las señales de localización alertan a los fagocitos sobre la presencia de células apoptóticas cuando estas se encuentran en las primeras etapas de la muerte celular. Los fagocitos pueden utilizar estas señales para localizar la célula moribunda. ^{[ 3 ]}

Las señales de localización establecen un gradiente dentro del tejido en el que se encuentran para atraer a los fagocitos a su ubicación. Los fagocitos migran hacia la célula moribunda mediante el uso de sus receptores que responden a las señales de localización, iniciando una vía de señalización interna que provoca que se muevan hacia la proximidad de la célula que emite dichas señales. ^{[ 17 ]}

Si el sistema inmunitario del cuerpo, o más específicamente los fagocitos, no logran eliminar las células moribundas, se ha demostrado que pueden aparecer síntomas como inflamación crónica, trastornos autoinmunes y anomalías del desarrollo. ^{[ 18 ]} Mientras el proceso de fagocitosis funcione correctamente y sea eficiente, las células apoptóticas no eliminadas pasan desapercibidas en el cuerpo y no causan síntomas a largo plazo. Si este proceso se ve interrumpido de alguna manera, puede producirse la acumulación de células necróticas secundarias en los tejidos del cuerpo. Esto se asocia con trastornos autoinmunes, ya que provoca que el sistema inmunitario ataque los autoantígenos presentes en las células no eliminadas. ^{[ 19 ]}

La función principal de una señal de atracción celular es liberarse mientras una célula en proceso de apoptosis aún está intacta, con el fin de atraer fagocitos para que acudan y eliminen la célula moribunda antes de que se produzca una necrosis secundaria. ^{[ 3 ]} Esto sugiere que el inicio de la apoptosis puede estar vinculado a la liberación de señales de atracción celular por parte de las células moribundas.

Hasta el momento, se desconoce cómo se libera el LPC de las células apoptóticas. ^{[ 3 ]}

La generación de S1P implicó la liberación dependiente de caspasa-1 de fragmentos de esfingosina quinasa 2 (SphK2). ^{[ 10 ]}

La liberación de CX3CL1 está mediada por la liberación de un fragmento de micropartícula de fractalkina de 60 kDa desde las etapas iniciales de la apoptosis de las células del linfoma de Burkitt. ^{​​[ 11 ]}

La liberación de nucleótidos es uno de los mecanismos de liberación de señales de localización mejor definidos. ^{[ 20 ]} Se liberan a través de un canal de la familia de las panexinas conocido como PANX1 . PANX1 es una proteína transmembrana de cuatro pasos que forma grandes poros en la membrana plasmática de una célula, permitiendo el paso de moléculas de hasta 1 kDa. ^{[ 21 ]} Los nucleótidos son detectados por P2Y2 en los monocitos, lo que provoca su migración hacia la ubicación de la célula apoptótica. ^{[ 3 ]}

Los fagocitos son capaces de detectar las señales de atracción que emite una célula apoptótica durante las primeras etapas de la muerte celular. Detectan el gradiente de la señal de atracción y migran hacia la proximidad de la célula emisora. Utilizando la señal de atracción junto con la señal de "cómeme" también emitida por la célula apoptótica, el fagocito puede reconocer la célula moribunda y engullirla. ^{[ 3 ]}

Los fagocitos contribuyen a las "etapas finales" de la muerte celular por apoptosis. ^{[ 3 ]} A menudo ya están cerca de una célula moribunda y no tienen que viajar lejos para engullirla y eliminarla. Sin embargo, en la mayoría de los sistemas de mamíferos, este no es el caso. En el timo humano , por ejemplo, es probable que un timocito moribundo sea engullido por un timocito vecino sano, y es probable que un macrófago o una célula dendrítica que reside en el timo lleve a cabo la eliminación del cadáver. ^{[ 3 ]} En este caso, una célula moribunda necesita poder enviar una especie de anuncio para declarar su estado de muerte para reclutar fagocitos a su ubicación. Las células fagocíticas utilizan las señales solubles de búsqueda liberadas por las señales apoptóticas para hacer esto. ^{[ 3 ]} Los fagocitos detectan el gradiente establecido por las señales de búsqueda presentadas por la célula moribunda para navegar hasta su ubicación.

Pasos en la fagocitosis y eliminación de células apoptóticas por los fagocitos:

1. Los fagocitos necesitan estar cerca de las células que presentan señales de localización. Los fagocitos utilizan estas señales para localizar dichas células y desplazarse hacia su ubicación. ^{[ 22 ]}
2. Los fagocitos interactúan con las células moribundas mediante la presentación de señales de "cómeme" a través de receptores de señales de "cómeme" específicos en la célula fagocítica. ^{[ 23 ]}
3. El fagocito engullirá la célula que presenta la señal de "cómeme" mediante la señalización inducida de los receptores de engullimiento y por la reorganización del citoesqueleto de la célula fagocítica. ^{[ 24 ]}
4. Los componentes de la célula moribunda son procesados ​​por los fagocitos dentro de sus lisosomas. ^{[ 25 ]}