celda espumosa

La formación de células espumosas se desencadena por varios factores, incluyendo la captación incontrolada de lipoproteínas de baja densidad (LDL) modificadas, la regulación positiva de la esterificación del colesterol y el deterioro de los mecanismos asociados con la liberación de colesterol. ^{[ 2 ]} Las células espumosas son un componente significativo de las lesiones ateroscleróticas, que se forman cuando las células circulantes derivadas de monocitos son reclutadas al sitio de la lesión aterosclerótica o depósitos de grasa en las paredes de los vasos sanguíneos. ^{[ 12 ]} El reclutamiento es facilitado por las moléculas P-selectina y E-selectina , molécula de adhesión intercelular 1 ( ICAM-1 ) y molécula de adhesión de células vasculares 1 ( VCAM-1 ). ^{[ 13 ]} METTL3 es un gen responsable de mediar la metilación del ARN de N6-metiladenosina, desempeñando un papel crítico en la regulación de las vías inmunitarias y metabólicas. METTL3 en macrófagos atenúa el eflujo de colesterol, contribuyendo a la aterosclerosis. ^{[ 14 ]} La sobreexpresión de METTL3 conduce a la formación de células espumosas, como se sugiere a través de la reducción de la formación de células espumosas con la inhibición de la proteína. ^{[ 14 ]}

En respuesta a las señales de reclutamiento inflamatorio, los monocitos pueden penetrar la pared arterial mediante migración transendotelial, como ocurre incluso en arterias sanas. Una vez en el espacio subendotelial , los procesos inflamatorios inducen la diferenciación de los monocitos en macrófagos maduros . ^{[ 13 ]} Existen dos subtipos principales de macrófagos: M1 (proinflamatorio) y M2 (antiinflamatorio). La investigación sobre los subtipos que conducen a la formación de células espumosas sigue siendo objeto de debate en la investigación actual. ^{[ 15 ]} Los macrófagos pueden entonces internalizar lipoproteínas modificadas como βVLDL (lipoproteína beta de muy baja densidad), AcLDL (lipoproteína de baja densidad acetilada) y OxLDL (lipoproteína de baja densidad oxidada) mediante su unión a los receptores depuradores (SR) como CD36 y SR-A en la superficie del macrófago. ^{[ 2 ]} Estos receptores depuradores actúan como receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en los macrófagos y son responsables de reconocer y unirse a la oxLDL, lo que a su vez promueve la formación de células espumosas a través de la internalización de estas lipoproteínas. ^{[ 16 ]}

La endocitosis de fosas recubiertas , la fagocitosis y la pinocitosis también son responsables de la internalización de lipoproteínas. ^{[ 17 ]} Una vez internalizadas, las lipoproteínas captadas se transportan a endosomas o lisosomas para su degradación, donde los ésteres de colesterol (CE) se hidrolizan a colesterol libre no esterificado (FC) por la lipasa ácida lisosomal (LPL). ^{[ 8 ]} El colesterol libre se transporta al retículo endoplasmático donde es reesterificado por ACAT1 (acil-CoA: colesterol aciltransferasa 1) y posteriormente se almacena como gotas lipídicas citoplasmáticas. Estas gotas son responsables de la apariencia espumosa del macrófago y de ahí el nombre de células espumosas. ^{[ 2 ]} En este punto, las células espumosas pueden degradarse a través de la desesterificación y secreción de colesterol, o pueden promover aún más el desarrollo de células espumosas y la formación de placa, un proceso que depende del equilibrio entre el colesterol libre y el colesterol esterificado. ^{[ 2 ]} Estudios recientes sugieren que las células espumosas tienen diferente expresión genética, determinando que podrían ser proinflamatorias o antiinflamatorias, macrófagos asociados a lípidos TREM2+ o macrófagos Mox (estrés oxidativo), lo que complica aún más la idea de que tienen un papel singular, pero explica cómo pueden ser más sensibles a entornos particulares. ^{[ 5 ]}

La producción de células espumosas a partir de macrófagos y células de músculo liso puede suprimirse mediante fitoesteroles dietéticos, triterpenoides tetracíclicos que pueden reducir la inflamación y los niveles de colesterol. ^{[ 15 ]}

Una célula espumosa se compone principalmente de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C, comúnmente denominado colesterol "malo") y colesterol LDL modificado (oxidado, glicosilado o acetilado). ^{[ 3 ]} La captación de LDL-C por sí sola no causa la formación de células espumosas; sin embargo, la cointernalización de LDL-C con LDL modificado en macrófagos puede dar lugar al desarrollo de células espumosas. El LDL modificado afecta el tráfico intracelular y el metabolismo del LDL nativo, de modo que no todo el LDL necesita estar modificado para la formación de células espumosas cuando los niveles de LDL son altos. ^{[ 17 ]}

El mantenimiento de las células espumosas y la posterior progresión de la acumulación de placa se debe a la secreción de quimiocinas y citocinas por parte de los macrófagos y las células espumosas. Las células espumosas secretan citocinas proinflamatorias como las interleucinas: IL-1, IL-6; factor de necrosis tumoral (TNF); quimiocinas: ligando de quimiocinas 2, CCL5, ligando de quimiocina CXC 1 (CXCL1); así como factores de retención de macrófagos. ^{[ 16 ]} Los macrófagos dentro del área de la lesión aterosclerótica tienen una capacidad reducida para migrar, lo que promueve aún más la formación de placa, ya que pueden secretar citocinas, quimiocinas, especies reactivas de oxígeno (ROS) y factores de crecimiento que estimulan la captación de lipoproteínas modificadas y la proliferación de células musculares lisas vasculares (VSMC). ^{[ 13 ] [ 8 ] [ 18 ]} Las VSMC también pueden acumular ésteres de colesterol. ^{[ 8 ]}

En la hiperlipidemia crónica , las lipoproteínas se agregan dentro de la íntima de los vasos sanguíneos y se oxidan por la acción de los radicales libres de oxígeno generados por los macrófagos o las células endoteliales. Los macrófagos engullen las lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas mediante endocitosis a través de receptores depuradores, que son distintos de los receptores de LDL. La LDL oxidada se acumula en los macrófagos y otros fagocitos , que entonces se conocen como células espumosas. ^{[ 19 ]} Las células espumosas forman las estrías grasas de las placas de ateroma en la túnica íntima de las arterias.

Las células espumosas no son peligrosas en sí mismas, pero pueden convertirse en un problema cuando se acumulan en focos específicos, creando así un centro necrótico de aterosclerosis . Si la capa fibrosa que impide que el centro necrótico se extienda a la luz de un vaso se rompe, se puede formar un trombo que puede provocar émbolos que ocluyen vasos más pequeños. La oclusión de vasos pequeños produce isquemia y contribuye al accidente cerebrovascular y al infarto de miocardio , dos de las principales causas de muerte cardiovascular. ^{[ 8 ]} Sin embargo, durante las primeras etapas de su patogénesis, también se ha observado que las células espumosas adoptan un fenotipo profibrótico en el que aumentan la estabilidad de una placa naciente mediante la regulación positiva de la vía del receptor X hepático (LXR) y el aumento de la expresión de genes asociados a la matriz extracelular (MEC). ^{[ 20 ]}

Las células espumosas son muy pequeñas y solo pueden detectarse con precisión examinando una placa grasa bajo un microscopio después de extraerla del cuerpo, o más específicamente del corazón. La detección generalmente implica la tinción de secciones del seno o arteria aórtica con Rojo Óleo O (ORO), seguida de imágenes y análisis computarizados; o bien, la tinción con Rojo Nilo. Además, se puede utilizar la microscopía de fluorescencia o la citometría de flujo para detectar la captación de OxLDL cuando esta se ha marcado con perclorato de 1,1′-dioctadecil-3,3,3′3′-tetrametilindocianuro (DiI-OxLDL). ^{[ 6 ]}

La degradación de las células espumosas, o más específicamente la descomposición del colesterol esterificado, se ve facilitada por varios receptores y vías de eflujo. El colesterol esterificado de las gotas de líquido citoplasmático se hidroliza nuevamente a colesterol libre por acción de la colesterol esterasa ácida. El colesterol libre puede entonces ser secretado del macrófago mediante el eflujo a discos de ApoA1 y ApoE a través del receptor ABCA1 . Esta vía suele ser utilizada por lipoproteínas modificadas o patológicas como AcLDL, OxLDL y βVLDL. El FC también puede transportarse a un compartimento de reciclaje mediante el eflujo a HDL (lipoproteínas de alta densidad) que contienen ApoA1 a través de difusión acuosa o transporte a través de los receptores SR-B1 o ABCG1 . Si bien esta vía también puede ser utilizada por lipoproteínas modificadas, el colesterol derivado de LDL solo puede utilizar esta vía para excretar FC. Las diferencias en las vías de excreción entre los tipos de lipoproteínas se deben principalmente a que el colesterol se segrega en diferentes áreas. ^{[ 2 ] [ 8 ] [ 21 ]}