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Dexmetilfenidato

El dexmetilfenidato , vendido bajo la marca Focalin, entre otras, es un estimulante del sistema nervioso central (SNC) utilizado en el tratamiento del trastorno por déficit de a...

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El dexmetilfenidato , vendido bajo la marca Focalin, entre otras, es un estimulante del sistema nervioso central (SNC) utilizado en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en personas mayores de cinco años. [ 5 ] Se administra por vía oral . [ 5 ] La formulación de liberación inmediata tiene una duración de hasta cinco horas, mientras que la formulación de liberación prolongada dura hasta doce horas. [ 6 ] Es el enantiómero más activo del metilfenidato . [ 5 ] Se ha demostrado que el metilfenidato es más eficaz que la atomoxetina y superior en el tratamiento de los síntomas del TDAH en comparación. [ 7 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen dolor abdominal , pérdida de apetito y fiebre . [ 5 ] Los efectos secundarios graves pueden incluir psicosis , muerte súbita cardíaca , manía , anafilaxia , convulsiones y priapismo . [ 5 ] No está clara la seguridad durante el embarazo y la lactancia . [ 8 ]

El dexmetilfenidato fue aprobado para uso médico en Estados Unidos en 2001. [ 3 ] Está disponible como medicamento genérico . [ 5 ] En 2023, fue el 127.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 4  millones de recetas. [ 9 ] [ 10 ]

Usos médicos

El dexmetilfenidato se utiliza para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), generalmente junto con terapias psicológicas, educativas, conductuales u otras. Se postula que los estimulantes ayudan a aliviar los síntomas del TDAH al facilitar la concentración, evitar distracciones y controlar la conducta. Ensayos controlados con placebo han demostrado que el dexmetilfenidato XR administrado una vez al día fue eficaz y, en general, bien tolerado. [ 11 ]

Las mejoras en los síntomas del TDAH en niños fueron significativamente mayores con dexmetilfenidato XR en comparación con placebo. [ 11 ] También mostró mayor eficacia que el sistema de administración oral de liberación controlada osmótica ( OROS ) de metilfenidato durante la primera mitad de la jornada en el laboratorio, pero las evaluaciones al final del día favorecieron al metilfenidato OROS. [ 11 ]

Contraindicaciones

El metilfenidato está contraindicado en personas con agitación, tics , glaucoma , defectos cardíacos o hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes contenidos en los fármacos que contienen metilfenidato. [ 12 ]

Se recomienda a las mujeres embarazadas que tomen metilfenidato solo si los beneficios superan los riesgos potenciales. [ 13 ] No se han realizado suficientes estudios en humanos para demostrar de manera concluyente un efecto del metilfenidato en el desarrollo fetal . [ 14 ] En 2018, una revisión concluyó que no ha sido teratogénico en ratas y conejos, y que "no es un teratógeno importante para los humanos". [ 15 ]

Hipertensión

Los pacientes con presión arterial alta o hipertensión preexistente tienen un mayor riesgo de que sus síntomas empeoren debido al uso de estimulantes del SNC. [ 16 ]

Enfermedad cardíaca

Se han notificado casos de muerte súbita en pacientes que toman estimulantes del sistema nervioso central y que presentan anomalías estructurales cardíacas, arritmias , enfermedad coronaria u otras cardiopatías. Se recomienda una evaluación cuidadosa y el ajuste de la dosis.

Glaucoma

El dexmetilfenidato puede aumentar la presión intraocular (PIO) debido a la dilatación de las pupilas. En pacientes con glaucoma preexistente , la PIO puede causar mayor daño al nervio óptico. [ 17 ]

Efectos adversos

Los productos que contienen dexmetilfenidato tienen un perfil de efectos secundarios comparable al de los que contienen metilfenidato. [ 18 ]

Expertos en adicciones de psiquiatría, química, farmacología, ciencias forenses , epidemiología, policía y servicios legales realizaron un análisis délfico sobre 20  drogas recreativas populares. El metilfenidato ocupó el puesto 13 en dependencia, el 12 en daño físico y el 18 en daño social. [ 19 ]

Los efectos secundarios más comunes asociados con el metilfenidato (en formulaciones estándar y de liberación prolongada) son pérdida de apetito , sequedad bucal , ansiedad /nerviosismo, náuseas e insomnio . [ 20 ] Los efectos adversos gastrointestinales pueden incluir dolor abdominal [ 21 ] y pérdida de peso . Los efectos adversos del sistema nervioso pueden incluir acatisia (agitación/inquietud), irritabilidad , discinesia (tics), letargo (somnolencia/fatiga) y mareos . Los efectos adversos cardíacos pueden incluir palpitaciones , cambios en la presión arterial y la frecuencia cardíaca (generalmente leves) y taquicardia (frecuencia cardíaca rápida). [ 22 ] Los efectos adversos oftalmológicos pueden incluir visión borrosa y sequedad ocular , con informes menos frecuentes de diplopía y midriasis . [ 23 ] [ 24 ] En algunos casos, la tolerancia podría ser un problema con estimulantes como el metilfenidato. [ 25 ]

Los resultados de una revisión sistemática de 2024 mostraron que el metilfenidato mejora significativamente los síntomas del TDAH y las medidas generales, pero puede causar supresión del apetito y otros efectos adversos en niños y adolescentes. [ 26 ] Los fumadores con TDAH que toman metilfenidato pueden aumentar su dependencia a la nicotina y fumar con más frecuencia que antes de comenzar a usar metilfenidato, con un aumento de las ansias de nicotina y un incremento promedio de 1,3 cigarrillos por día. [ 27 ] 

Existe cierta evidencia de reducciones leves en la estatura con el tratamiento prolongado en niños. [ 28 ] Se ha estimado que esta reducción es de 1 centímetro (0,4  pulgadas) o menos por año durante los primeros tres años, con una disminución total de 3 centímetros (1,2  pulgadas) en 10 años. [ 29 ] [ 30 ]

En ocasiones se notifican casos de hipersensibilidad (incluyendo erupción cutánea , urticaria y fiebre ) al usar metilfenidato transdérmico. El parche Daytrana presenta una tasa de reacciones cutáneas mucho mayor que el metilfenidato oral. [ 31 ]

El metilfenidato puede empeorar la psicosis en personas que ya la padecen, y en casos muy raros se ha asociado con la aparición de nuevos síntomas psicóticos. [ 32 ] Debe usarse con extrema precaución en personas con trastorno bipolar debido a la posible inducción de manía o hipomanía . [ 33 ] Se han reportado casos muy raros de ideación suicida . Algunos autores afirman que la evidencia no respalda un vínculo. [ 28 ] Ocasionalmente se reporta logorrea , y muy raramente se reportan alucinaciones visuales. [ 23 ] El priapismo es un evento adverso muy raro que puede ser potencialmente grave. [ 34 ]

Estudios encargados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en 2011 indican que en niños, adultos jóvenes y adultos, no existe asociación entre eventos cardiovasculares adversos graves ( muerte súbita , ataque cardíaco y accidente cerebrovascular ) y el uso médico de metilfenidato u otros estimulantes para el TDAH. [ 35 ]

Debido a que algunos efectos adversos pueden aparecer solo durante el uso crónico de metilfenidato, se recomienda una vigilancia constante de los efectos adversos. [ 36 ]

Una revisión Cochrane de 2018 encontró que el fármaco "puede estar asociado con una serie de eventos adversos graves, así como con una gran cantidad de eventos adversos no graves en niños y adolescentes". Afirmó que "no es posible estimar con precisión el riesgo real de eventos adversos" porque la calidad de la evidencia en los 260 estudios evaluados era "muy baja". [ 37 ] [ a ]

Sobredosis

Los síntomas de una sobredosis aguda moderada de metilfenidato surgen principalmente de la sobreestimulación del sistema nervioso central ; estos síntomas incluyen: vómitos , náuseas , agitación , temblores , hiperreflexia , espasmos musculares, euforia , confusión, alucinaciones , delirio , hipertermia , sudoración , rubor , dolor de cabeza, taquicardia , palpitaciones cardíacas , arritmias cardíacas , hipertensión , midriasis y sequedad de las membranas mucosas . [ 38 ] [ 39 ] Una sobredosis grave puede implicar síntomas como hiperpirexia , síndrome tóxico simpaticomimético , convulsiones , paranoia , estereotipia (un trastorno de movimiento repetitivo), rabdomiólisis , coma y colapso circulatorio . [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ b ] Una sobredosis de metilfenidato rara vez es mortal con la atención adecuada. [ 40 ] Tras la inyección de comprimidos de metilfenidato en una arteria , se han notificado reacciones tóxicas graves que incluyen la formación de abscesos y necrosis . [ 41 ]

El tratamiento de una sobredosis de metilfenidato generalmente implica la administración de benzodiazepinas , siendo los antipsicóticos , los agonistas de los receptores α-adrenérgicos y el propofol terapias de segunda línea. [ 40 ]

Adicción y dependencia

El metilfenidato muestra un potencial de adicción y dependencia similar al de la anfetamina . Tiene un potencial moderado entre las drogas adictivas ; [ 42 ] [ 43 ] la adicción y la dependencia psicológica pueden ocurrir, particularmente cuando el metilfenidato se usa en dosis altas o en contextos no médicos. [ 43 ] El metilfenidato tiene el potencial de inducir euforia debido a su efecto farmacodinámico (es decir, inhibición de la recaptación de dopamina ) en el sistema de recompensa del cerebro . En dosis terapéuticas, los estimulantes para el TDAH no activan suficientemente el sistema de recompensa; en consecuencia, cuando se toma según las indicaciones en las dosis que se prescriben comúnmente para el tratamiento del TDAH, el uso de metilfenidato carece de la capacidad de causar adicción . [ 43 ]

Mecanismos biomoleculares

Se ha demostrado que la administración repetida de altas dosis de metilfenidato induce la expresión de ΔFosB en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 del núcleo accumbens , y los niveles de ΔFosB en el accumbens se acumulan a largo plazo con la exposición crónica debido a su vida media inusualmente larga. [ 44 ] [ 45 ] La sobreexpresión (es decir, un nivel persistentemente excesivo de expresión génica) de ΔFosB en este subconjunto de neuronas es un mecanismo biomolecular necesario y suficiente para muchas de las adaptaciones neuronales y los cambios de comportamiento relacionados con la recompensa asociados con la adicción a las drogas (por ejemplo, la sensibilización a la recompensa y la autoadministración compulsiva de drogas). [ 44 ] [ 46 ] [ 47 ]

Interacciones

El metilfenidato (MPH) se describe ampliamente en la literatura farmacológica como metabolizado principalmente, y casi exclusivamente, por la carboxilesterasa 1 en su metabolito inactivo, el ácido ritalínico (AR). Sin embargo, los datos de inducción e inhibición enzimática, junto con los análisis bioquímicos estructurales del MPH y análogos relacionados, cuestionan este modelo basado únicamente en la CES1. La evidencia acumulada indica firmemente que las enzimas CYP2B6, CYP2E1 y CYP3A4 contribuyen sustancialmente a la eliminación y el destino metabólico del metilfenidato.

Estudios que examinan el CYP2B6 muestran que la inducción por agentes como la carbamazepina produce una marcada reducción en las concentraciones circulantes de metilfenidato, mientras que la inhibición —incluidos informes que involucran componentes de la cúrcuma— resulta en niveles plasmáticos elevados y una duración de acción prolongada. Se ha demostrado que el CYP2E1 cataliza la α-hidroxilación de la cadena lateral éster del metilfenidato, una reacción que promueve su degradación espontánea a ácido ritalínico; la inhibición de esta isoenzima, sobre todo por el alcohol, aumenta correspondientemente la exposición al metilfenidato. El CYP3A4 también desempeña un papel clínicamente relevante, particularmente en presencia de etanol, donde media la transesterificación del metilfenidato a etilfenidato, un metabolito activo. La inducción del CYP3A4, incluidas las observaciones asociadas con vías estimuladas por la glucosa, aumenta el flujo metabólico a través de esta ruta y puede alterar los niveles del fármaco al tiempo que acorta la duración del efecto.

En conjunto, estos hallazgos indican que la visión clásica del metabolismo del metilfenidato, regido únicamente por CES1, es incompleta. Un modelo multienzimático explica mejor la farmacocinética clínica observada y las interacciones farmacológicas, con CYP2B6 como principal vía de eliminación, CYP2E1 generando ácido ritalínico mediante α-hidroxilación y CYP3A4 produciendo etilfenidato en presencia de etanol. El metilfenidato puede inhibir el metabolismo de los anticoagulantes de vitamina K , ciertos anticonvulsivos y algunos antidepresivos ( antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ). La administración concomitante puede requerir ajustes de dosis, posiblemente con la ayuda de la monitorización de las concentraciones plasmáticas del fármaco. [ 12 ] Existen varios informes de casos de síndrome serotoninérgico inducido por metilfenidato con administración concomitante de antidepresivos. [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]

Cuando se ingiere metilfenidato junto con etanol , se forma un metabolito llamado etilfenidato mediante transesterificación hepática , [ 52 ] [ 53 ] similar a la formación hepática de cocaetileno a partir de cocaína y etanol. La potencia reducida del etilfenidato y su escasa formación implican que no contribuye al perfil farmacológico a dosis terapéuticas, e incluso en casos de sobredosis, las concentraciones de etilfenidato permanecen insignificantes. [ 54 ] [ 53 ]

La ingesta conjunta de alcohol también aumenta los niveles plasmáticos de d-metilfenidato en sangre hasta en un 40%. [ 55 ]

La toxicidad hepática por metilfenidato es extremadamente rara, pero la evidencia limitada sugiere que la ingesta de agonistas β-adrenérgicos junto con metilfenidato puede aumentar el riesgo de toxicidad hepática. [ 56 ]

Farmacología

Farmacocinética

El dexmetilfenidato tiene una duración de efecto de 4 a 6 horas. También está disponible una formulación de acción prolongada, Focalin XR, que abarca 12 horas y ha demostrado ser tan eficaz como el DL (dextro-, levo-) -TMP (treometilfenidato) XR (liberación extendida) (Concerta, Ritalin LA), con dosificación flexible y buena tolerabilidad. [ 57 ] [ 58 ] También se ha demostrado que reduce los síntomas del TDAH tanto en niños [ 59 ] como en adultos. [ 60 ] El d-MPH tiene un perfil de efectos secundarios similar al del MPH [ 18 ] y puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. [ 61 ]

CTx-1301 es un medicamento experimental que consiste en una formulación de liberación prolongada de dexmetilfenidato con una vida media más de una hora mayor que la del dexmetilfenidato de liberación prolongada (d-MPH-ER). Se encuentra en desarrollo para el tratamiento del TDAH. [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]

Mecanismo de acción

El metilfenidato es un inhibidor de la recaptación de catecolaminas que aumenta indirectamente la neurotransmisión catecolaminérgica al inhibir el transportador de dopamina (DAT) y el transportador de norepinefrina (NET), [ 67 ] que son responsables de eliminar las catecolaminas de la sinapsis , particularmente en el cuerpo estriado y el sistema mesolímbico . [ 68 ] Además, se cree que "aumenta la liberación de estas monoaminas al espacio extraneuronal". [ 4 ]

Los estudios in vitro muestran que el metilfenidato posee una afinidad débil por los receptores 5-HT 1A y actúa como un agonista parcial. [ 69 ]

El metilfenidato, al actuar como modulador alostérico negativo del transportador DAT, impide la absorción de moléculas de dopamina en el DAT. Esta modulación reduce la eficiencia del DAT para acoplar los gradientes de sodio y cloruro e impulsar el transporte de dopamina hacia el interior. En cambio, el DAT se desplaza hacia el exterior, lo que dificulta el uso del gradiente de sodio (carga positiva que normalmente atrae la dopamina hacia el interior) y del gradiente de cloruro (carga negativa que normalmente estabiliza el ciclo). En esta conformación hacia el exterior, la dopamina es "atraída" del citosol hacia la sinapsis, mientras que la recaptación se bloquea. Al mantener el DAT orientado hacia el exterior, se interrumpe el acoplamiento al sodio, se reduce el acoplamiento al cloruro y se desestabiliza el recambio hacia el interior. Esto sesga el DAT hacia la liberación hacia el exterior, permitiendo que la dopamina se filtre sin acoplarse completamente a los iones. Como resultado, la dopamina ya no está regulada estrictamente por la unión al sodio, y la frecuencia de disparo de dopamina del DAT aumenta.

Aunque son posibles cuatro estereoisómeros del metilfenidato (MPH), en la práctica moderna solo se utilizan los diastereoisómeros treo . Existe una alta relación eudísmica entre los enantiómeros SS y RR del MPH. El dexmetilfenidato (d-treo-metilfenidato) es una preparación del enantiómero RR del metilfenidato. [ 70 ] [ 71 ] En teoría, se puede prever que el D -TMP (d-treo-metilfenidato) tenga el doble de potencia que el producto racémico . [ 67 ] [ 72 ]

Química

El dexmetilfenidato es un isómero d-treo del metilfenidato, lo que significa que ambos centros quirales se encuentran en la configuración R. Posee un anillo de piperidina , un anillo de fenilo y un grupo éster metílico . Su estructura es similar a la de la dopamina y la norepinefrina, ya que las tres moléculas contienen una fracción de fenetilamina . [ 74 ] Esta similitud permite que el dexmetilfenidato se una al transportador de dopamina (DAT) y al transportador de norepinefrina (NET). [ 75 ]

Notas

  1. ↑ "Nuestros hallazgos sugieren que el metilfenidato puede estar asociado con varios eventos adversos graves, así como con un gran número de eventos adversos no graves en niños." "En cuanto a los eventos adversos asociados con el tratamiento, nuestra revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) no demostró un aumento en los eventos adversos graves, pero una alta proporción de participantes sufrió una variedad de eventos adversos no graves." [ 37 ]
  2. ↑ El tratamiento de la sobredosis de anfetamina, dextroanfetamina y metilfenidato es principalmente de soporte, centrándose en la interrupción del síndrome simpaticomimético mediante el uso juicioso de benzodiazepinas. En los casos en que la agitación, el delirio y los trastornos del movimiento no responden a las benzodiazepinas, las terapias de segunda línea incluyen antipsicóticos como ziprasidona o haloperidol, agonistas de los receptores alfa-adrenérgicos centrales como dexmedetomidina o propofol. ... Sin embargo, las muertes son raras con la atención adecuada. [ 40 ]

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