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Antifolato

dihidrofolato reductasa (DHFR) Los antifolatos son una clase de medicamentos antimetabolitos que antagonizan (es decir, bloquean) las acciones del ácido fólico (vitamina B9 ) . ...

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dihidrofolato reductasa (DHFR)

Los antifolatos son una clase de medicamentos antimetabolitos que antagonizan (es decir, bloquean) las acciones del ácido fólico (vitamina B9 ) . [ 1 ] La función principal del ácido fólico en el organismo es actuar como cofactor de diversas metiltransferasas implicadas en la biosíntesis de serina, metionina, timidina y purinas. En consecuencia, los antifolatos inhiben la división celular, la síntesis y reparación del ADN/ARN y la síntesis de proteínas. Algunos, como el proguanil, la pirimetamina y el trimetoprim, inhiben selectivamente las acciones del folato en microorganismos como bacterias, protozoos y hongos. La mayoría de los antifolatos actúan inhibiendo la dihidrofolato reductasa (DHFR), es decir, son inhibidores de la dihidrofolato reductasa . [ 2 ]

Comparación de los agentes disponibles

Mecanismo

Muchos son principalmente inhibidores de la DHFR, pero el raltitrexed es un inhibidor de la timidilato sintasa, y el pemetrexed inhibe ambas enzimas, además de una tercera.

Los antifolatos actúan específicamente durante la síntesis de ADN y ARN, por lo que son citotóxicos durante la fase S del ciclo celular. Por consiguiente, ejercen un mayor efecto tóxico sobre las células que se dividen rápidamente (como las células malignas y mieloides, y las de la mucosa gastrointestinal y oral), que replican su ADN con mayor frecuencia, inhibiendo así el crecimiento y la proliferación de estas células no cancerosas y provocando los efectos secundarios mencionados.

Limitaciones

Efectos secundarios

Los fármacos antifolato que actúan sobre células no mamíferas (es decir, que no son anticancerígenos) están diseñados para tener un efecto mínimo sobre la DHFR humana, minimizando así la incidencia de efectos secundarios (véase más adelante) en quienes los utilizan. Por ejemplo, el trimetoprim es miles de veces más potente contra la DHFR bacteriana que contra la DHFR mamífera. Del mismo modo, la pirimetamina es selectiva para la DHFR plasmodial. [ 8 ]

Ácido fólico

Los fármacos antifolato que actúan sobre las células de los mamíferos (por ejemplo, el metotrexato) solo pueden actuar de forma no selectiva sobre toda la DHFR del cuerpo. Las células más afectadas son las de rápida división, incluidas las células cancerosas y las células normales de la médula ósea , la piel y el cabello , lo que provoca efectos secundarios similares a los de la deficiencia de folato . Tanto las dietas ricas en folato como los suplementos de ácido fólico pueden ayudar a reducir los efectos secundarios tóxicos del metotrexato en dosis bajas sin disminuir su eficacia. [ 9 ] [ 10 ] Cualquier persona que tome metotrexato en dosis bajas para los problemas de salud mencionados anteriormente debe consultar con un médico sobre la necesidad de un suplemento de ácido fólico.

Dado que el folato es vital en el primer trimestre del embarazo para el desarrollo fetal saludable, el uso de antifolatos que actúan sobre la enzima humana está fuertemente contraindicado durante el embarazo y conlleva un riesgo teratogénico significativo . En cambio, la evidencia de teratogenicidad y el tamaño del efecto del trimetoprim son lo suficientemente débiles como para que [ 11 ] pueda considerarse aceptable durante el embarazo (incluso el primer trimestre) dependiendo de los beneficios esperados. [ 12 ] (Véase la columna de categoría de embarazo en la tabla anterior).

Resistencia

Si bien el papel del folato en el tratamiento del cáncer está bien establecido, su eficacia a largo plazo se ve disminuida por la respuesta celular. Ante la disminución del tetrahidrofolato (THF), la célula comienza a transcribir más DHF reductasa, la enzima que reduce el DHF a THF. Dado que el metotrexato es un inhibidor competitivo de la DHF reductasa, el aumento de las concentraciones de esta enzima puede contrarrestar la inhibición del fármaco.

Se están desarrollando muchos fármacos nuevos para reducir la resistencia a los fármacos antifolato . [ 13 ] [ 14 ]

Fármacos que antagonizan incidentalmente el folato

El término antifolato suele referirse a fármacos cuyo antagonismo del folato es intencional. En cambio, existen otros fármacos, de diversas clases , que antagonizan el folato de forma incidental, como efecto adverso , ya sea leve o intenso. Este efecto suele pasar desapercibido, salvo cuando provoca un defecto del tubo neural en el feto gestado por la mujer que toma el medicamento. Entre estos fármacos se incluyen algunos anticonvulsivos ( ácido valproico , carbamazepina , fenobarbital , fenitoína y primidona ) y trimetoprima . La lamotrigina también es un anticonvulsivo con efectos antifolato débiles conocidos (según pruebas in vitro ). [ 15 ] Muchos de estos, o sus metabolitos, parecen imitar la porción de anillo aromático predeterminado del ácido fólico ( -N=C(NH 2 )-NH-CO-C(R)= ), especialmente la lamotrigina y el trimetoprim que comparten la secuencia ( -N=C(NH 2 )-N=C(NH 2 )-C(R)= ) con el metotrexato, en el que es la modificación primaria de la estructura del ácido fólico.

Véase también

Referencias

  1. ↑ "NCI: antifolato" .
  2. ↑ Ivan M. Kompis; Khalid Islam; Rudolf L. Then (2005). "Síntesis de ADN y ARN: antifolatos". Chem. Rev. 105 (2): 593– 620. doi : 10.1021/cr0301144 . PMID 15700958 . 
  3. ↑ "Trexall, Rheumatrex (metotrexato): dosificación, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más" . Medscape Reference . WebMD . Consultado el 10 de enero de 2014 .
  4. ↑ "Alimta (pemetrexed): dosificación, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más" . Medscape Reference . WebMD. 10 de enero de 2014.
  5. ↑ "Dosis, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más de Paludrine (proguanil)" . Medscape Reference . WebMD . Consultado el 10 de enero de 2014 .
  6. ↑ "Dosis, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más de Daraprim (pirimetamina)" . Medscape Reference . WebMD . Consultado el 12 de enero de 2014 .
  7. ↑ "Primsol, Proloprim (trimetoprima): dosificación, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más" . Medscape Reference . WebMD . Consultado el 10 de enero de 2014 .
  8. ↑ Allison, David G.; Lambert, Peter A. (2015). "Modos de acción de los agentes antibacterianos :: Inhibidores de la dihidrofolato reductasa". Microbiología médica molecular . págs. 583–598 . doi : 10.1016/B978-0-12-397169-2.00032-9 .  
  9. ↑ Morgan SL, Baggott JE, Alarcon GS (1997). "Metotrexato en la artritis reumatoide: siempre se debe administrar suplementación con folato". BioDrugs . 8 (1): 164– 75. doi : 10.2165/00063030-199708030-00002 . PMID 18020507 . S2CID 26003509 .  
  10. ↑ Morgan SL, Baggott JE, Lee JY, Alarcon GS (1998). "La suplementación con ácido fólico previene la deficiencia de folato en sangre y la hiperhomocisteinemia durante el tratamiento a largo plazo con metotrexato a dosis bajas para la artritis reumatoide: implicaciones para la prevención de enfermedades cardiovasculares". Journal of Rheumatology . 25 (3): 441– 6. PMID 9517760 . 
  11. ↑ [uktis.org/monographs/use-of-trimethoprim-in-pregnancy/ "USO DE TRIMETOPRIM EN EL EMBARAZO – UKTIS"]. uktis.org .{{cite web}}: Comprobar |url=valor ( ayuda )
  12. ↑ " Embarazo, lactancia y fertilidad durante el tratamiento con trimetoprima" . nhs.uk.
  13. ↑ Takimoto CH (1996). "Nuevos antifolatos: farmacología y aplicaciones clínicas" . Oncologist . 1 (1 y 2): 68–81 . doi : 10.1634/theoncologist.1-1-68 . PMID 10387971 . 
  14. ↑ Gangjee A, Jain HD, Kurup S (septiembre de 2007). "Avances recientes en antifolatos clásicos y no clásicos como agentes antitumorales y antiinfecciosos oportunistas: parte I" . Anti-Cancer Agents Med Chem . 7 (5): 524–42 . doi : 10.2174/187152007781668724 . PMID 17896913 . {{cite journal}}: CS1 maint: servicio de archivado obsoleto ( enlace )
  15. ↑ Brunton, Laurence (2011). Fundamentos farmacológicos de la terapéutica de Goodman y Gilman (12.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill. ISBN  978-0-07-162442-8.