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Receptor de folato 1

El receptor de folato 1 ( receptor de folato alfa, FOLR1 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen FOLR1 . [ 5 ] [ 6 ] La proteína codificada por este gen pert...

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El receptor de folato 1 ( receptor de folato alfa, FOLR1 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen FOLR1 . [ 5 ] [ 6 ]

La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de receptores de folato (FOLR). Los miembros de esta familia tienen una alta afinidad por el ácido fólico y por varios derivados reducidos del ácido fólico, y median la liberación de 5-metiltetrahidrofolato al interior de las células.

Funciones

Este receptor es responsable de la unión al ácido fólico y sus derivados, lo cual resulta crucial durante el desarrollo fetal. La suplementación con folato durante el embarazo previene los defectos del tubo neural en el feto. Los derivados del folato son necesarios para procesos metabólicos importantes como la metilación del ADN, las proteínas y los lípidos. Más importante aún, el folato desempeña un papel fundamental en la replicación del ADN y la división celular, características comunes del crecimiento rápido. Si bien no está claro cómo afecta el folato a la formación del tubo neural, los científicos están seguros de que, sin niveles adecuados de folato, pueden desarrollarse defectos del tubo neural, según estudios realizados en humanos y ratones. Los defectos del tubo neural se refieren al desarrollo inadecuado del tubo neural debido a un sellado incorrecto. Esto da lugar a exencefalia o espina bífida, ambas anomalías del sistema nervioso. [ 7 ]

Este gen está compuesto por 7 exones ; los exones 1 a 4 codifican la región 5' UTR y los exones 4 a 7 codifican el marco de lectura abierto . Debido a la presencia de 2 promotores , múltiples sitios de inicio de transcripción y el empalme alternativo de exones, se derivan varias variantes de transcripción de este gen. Estas variantes difieren en la longitud de las regiones 5' y 3' UTR, pero codifican una secuencia de aminoácidos idéntica . [ 6 ]

Importancia clínica

Modelo esquemático de FRα utilizado como diana en la terapia contra el cáncer. [ 8 ]

FRα, debido a su alta expresión en algunos tumores, es una diana terapéutica atractiva para el desarrollo de nuevos agentes anticancerígenos con el fin de limitar los efectos secundarios tóxicos en tejidos no diana. [ 8 ]

FRa puede sobreexpresarse en varios tumores de origen epitelial, incluidos los de ovario, mama, riñón, pulmón, colorrectal y cerebro. Según una revisión publicada en 2020, se observó una expresión elevada de FRa en mesoteliomas (72-100% de los casos), cáncer de mama triple negativo (35-68% de los casos) y cáncer de ovario epitelial (76-89% de los casos). [ 9 ]

Por lo tanto, se están desarrollando anticuerpos contra FRa para su uso en terapias dirigidas , con ejemplos como Farletuzumab , Sofetabart y mipitecan en ensayos de fase III para el cáncer de ovario . Además, se han creado marcadores de unión a FRa en un intento de visualizar tumores que expresan FRa. En 2021, el marcador fluorescente pafolacianina fue aprobado para la identificación de lesiones malignas durante las cirugías. Mirvetuximab soravtansina-gynx /Elahere es un ADC que fue aprobado en 2022 por la FDA para el tratamiento del carcinoma epitelial de ovario resistente al platino.

Los autoanticuerpos contra el FRA se han relacionado con enfermedades del neurodesarrollo, [ 10 ] particularmente la deficiencia cerebral de folato [ 11 ] la esquizofrenia [ 11 ] y el trastorno del espectro autista . [ 12 ] Estudios recientes han demostrado que estos trastornos del neurodesarrollo pueden tratarse con ácido folínico . [ 12 ] [ 13 ]

Figuras

Estructura cristalográfica de la proteína FRα. El folato se muestra en verde, y el sitio de unión del folato en naranja. La sustitución Cys66Tyr, inducida por una variante patogénica, se representa en rojo, mientras que el enlace disulfuro entre Cys66 y Cys109 se muestra en azul oscuro. Figura de Mafi et al., 2020 [ 14 ].
Identificación de metástasis de cáncer de ovario localizadas en el intestino y el mesenterio mediante imágenes de fluorescencia del marcador de unión al receptor alfa de folato EC17. De Tummers et al., 2016. [ 15 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000110195 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000001827 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Campbell IG, Jones TA, Foulkes WD, Trowsdale J (octubre de 1991). "La proteína de unión al folato es un marcador del cáncer de ovario". Cancer Research . 51 (19): 5329– 5338. PMID 1717147 . 
  6. 1 2 "Entrez Gene: FOLR1 receptor de folato 1 (adulto)" .
  7. ↑ Balashova OA, Visina O, Borodinsky LN (abril de 2017). "El receptor de folato 1 es necesario para la constricción apical de las células de la placa neural durante la formación del tubo neural de Xenopus " . Development . 144 (8). Cambridge, Inglaterra: 1518–1530 . doi : 10.1242/dev.137315 . PMC 5399658. PMID 28255006 .  
  8. ^ Razaghi A, Zickler AM, Spallholz J, Kirsch G, Björnstedt M (junio de 2021). "El selenofolato inhibe la proliferación de células cancerosas IGROV1 independientemente del receptor alfa de folato" . Heliyón . 7 (6) e07254. Código Bib : 2021Heliy...707254R . doi : 10.1016/j.heliyon.2021.e07254 . PMC 8209087 . PMID 34169173 .  
  9. ↑ Scaranti M, Cojocaru E, Banerjee S, Banerji U (junio de 2020). "Aprovechamiento del receptor de folato α en oncología". Nature Reviews. Oncología Clínica . 17 (6): 349– 359. doi : 10.1038/s41571-020-0339-5 . PMID 32152484. S2CID 212641989 .  
  10. ↑ Frye RE, Slattery JC, Quadros EV (agosto de 2017). "Anomalías del metabolismo del folato en el autismo: posibles biomarcadores" . Biomarkers in Medicine . 11 (8): 687– 699. doi : 10.2217/bmm-2017-0109 . PMID 28770615 . 
  11. 1 2 Ramaekers VT, Rothenberg SP, Sequeira JM, Opladen T, Blau N, Quadros EV, et al. (mayo de 2005). "Autoanticuerpos contra los receptores de folato en el síndrome de deficiencia cerebral de folato" . The New England Journal of Medicine . 352 (19): 1985– 1991. doi : 10.1056/NEJMoa043160 . PMID 15888699 .  
  12. 1 2 Frye RE, Sequeira JM, Quadros EV, James SJ, Rossignol DA (marzo de 2013). "Autoanticuerpos del receptor cerebral de folato en el trastorno del espectro autista" . Molecular Psychiatry . 18 (3): 369– 381. doi : 10.1038/mp.2011.175 . PMC 3578948. PMID 22230883 .  
  13. ↑ Frye RE, Slattery J, Delhey L, Furgerson B, Strickland T, Tippett M, et al. (febrero de 2018). "El ácido folínico mejora la comunicación verbal en niños con autismo y trastornos del lenguaje: un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo" . Molecular Psychiatry . 23 (2): 247– 256. doi : 10.1038/mp.2016.168 . PMC 5794882. PMID 27752075 .   
  14. ↑ Mafi S, Laroche-Raynaud C, Chazelas P, Lia AS, Derouault P, Sturtz F, et al. (octubre de 2020). "Epilepsia farmacorresistente en la infancia: piense en la deficiencia cerebral de folato, una enfermedad tratable" . Brain Sciences . 10 (11): 762. doi : 10.3390/brainsci10110762 . PMC 7690394. PMID 33105619 .   
  15. ↑ Tummers QR, Hoogstins CE, Gaarenstroom KN, de Kroon CD, van Poelgeest MI, Vuyk J, et al. (mayo de 2016). " Imágenes intraoperatorias de cáncer de ovario y mama con receptores alfa de folato positivos mediante el agente tumoral específico EC17" . Oncotarget . 7 (22): 32144– 32155. doi : 10.18632/oncotarget.8282 . PMC 5078003. PMID 27014973 .   

Lecturas adicionales

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  • Kelemen LE (julio de 2006). "El papel del receptor alfa de folato en el desarrollo, progresión y tratamiento del cáncer: ¿causa, consecuencia o espectador inocente?" . International Journal of Cancer . 119 (2): 243– 250. doi : 10.1002/ijc.21712 . PMID 16453285. S2CID 1966455 .  
  • Ragoussis J, Senger G, Trowsdale J, Campbell IG (octubre de 1992). "Organización genómica de los genes del receptor de folato humano en el cromosoma 11q13". Genomics . 14 (2): 423– 430. doi : 10.1016/S0888-7543(05)80236-8 . PMID 1330883 . 
  • Sadasivan E, Cedeno M, Rothenberg SP (mayo de 1992). "Organización genómica del gen y un pseudogén relacionado para una proteína humana de unión al folato". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura y expresión génica . 1131 (1): 91– 94. doi : 10.1016/0167-4781(92)90103-7 . PMID 1581364 . 
  • Coney LR, Tomassetti A, Carayannopoulos L, Frasca V, Kamen BA, Colnaghi MI, et  al. (noviembre de 1991). "Clonación de un antígeno asociado a tumor: los anticuerpos MOv18 y MOv19 reconocen una proteína de unión a folato". Investigación del cáncer . 51 (22): 6125– 6132. PMID 1840502 . 
  • Lacey SW, Sanders JM, Rothberg KG, Anderson RG, Kamen BA (agosto de 1989). "El ADN complementario para la proteína de unión al folato predice correctamente el anclaje a la membrana por glicosilfosfatidilinositol" . The Journal of Clinical Investigation . 84 (2): 715–720 . doi : 10.1172/JCI114220 . PMC 548937. PMID 2527252 .  
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  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (octubre de 1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y en el extremo 5'". Gene . 200 ( 1–2 ): 149–156 . doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 . 
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