Muerte fraccionada

En oncología , el hecho de que una sola ronda de quimioterapia no elimine todas las células de un tumor es un fenómeno poco comprendido llamado muerte fraccionada o muerte celular fraccionada .

La hipótesis de muerte fraccionada establece que una concentración definida de quimioterapia, aplicada durante un período de tiempo determinado, matará una fracción constante de las células en una población, independientemente del número absoluto de células. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} En tumores sólidos, el acceso deficiente del tumor al fármaco puede limitar la fracción de células tumorales muertas, pero la validez de la hipótesis de muerte fraccionada también se ha establecido en modelos animales de leucemia , así como en leucemia y linfoma humanos, donde el acceso al fármaco es un problema menor. ^{[ 3 ]}

Debido a que solo una fracción de las células muere con cada tratamiento, se deben administrar dosis repetidas para continuar reduciendo el tamaño del tumor. ^{[ 4 ]} Los regímenes de quimioterapia actuales aplican el tratamiento farmacológico en ciclos, con la frecuencia y duración de los tratamientos limitadas por la toxicidad para el paciente. ^{[ 3 ]} El objetivo es reducir la población tumoral a cero con sucesivas eliminaciones fraccionadas. ^{[ 3 ]} Por ejemplo, suponiendo una eliminación del 99 % por ciclo de quimioterapia, un tumor de 10 ¹¹ células se reduciría a menos de una célula con seis ciclos de tratamiento: 10 ¹¹ * 0,01 ⁶ < 1. ^{[ 3 ]} Sin embargo, el tumor también puede volver a crecer durante los intervalos entre tratamientos, lo que limita la reducción neta de cada eliminación fraccionada. ^{[ 4 ]}

Se supone que la eliminación fraccionada de tumores en respuesta al tratamiento se debe a la especificidad del ciclo celular de los fármacos quimioterapéuticos. ^{[ 3 ] [ 4 ]} La citarabina , un inhibidor de la síntesis de ADN también conocido como ara-C, se cita como el agente clásico específico de la fase del ciclo celular. ^{[ 4 ]} Los esquemas de dosificación de quimioterapia se han optimizado en base al hecho de que se espera que la citarabina solo sea efectiva en la fase de síntesis de ADN (fase S) del ciclo celular. ^{[ 4 ]} De acuerdo con esto, los pacientes con leucemia responden mejor a los tratamientos con citarabina administrados cada 12 horas que cada 24 horas. Este hallazgo puede explicarse por el hecho de que la fase S en estas células leucémicas dura 18-20 horas, lo que permite que algunas células escapen al efecto citotóxico del fármaco si se administra cada 24 horas. ^{[ 4 ]} Sin embargo, son posibles explicaciones alternativas, como se describe a continuación.

Se dispone de muy poca información directa sobre si las células experimentan apoptosis a partir de un punto determinado del ciclo celular. ^{[ 5 ]} Un estudio que abordó este tema utilizó citometría de flujo o elutriación de células sincronizadas tratadas con actinomicina D1 , camptotecina o afidicolina , cada una de las cuales había sido documentada para ejercer sus efectos en una fase particular del ciclo celular. ^{[ 5 ]} Sorprendentemente, los autores encontraron que cada uno de los agentes era capaz de inducir apoptosis en todas las fases del ciclo celular, lo que sugiere que el mecanismo a través del cual los fármacos inducen apoptosis puede ser independiente de sus dianas bioquímicas. ^{[ 5 ]} De hecho, un rastreo a través de la literatura sobre la especificidad de la fase S de la citarabina conduce a estudios que simplemente asumen la especificidad de la fase S basándose en el sitio de acción bioquímica reportado de la citarabina, ^{[ 6 ]} al que hacen referencia los artículos posteriores. La falta de un efecto del ciclo celular para la camptotecina también se ha reportado recientemente en un estudio de microscopía de células vivas. ^{[ 7 ]}

Un artículo reciente de Spencer et al. ^{[ 8 ]} plantea la posibilidad de que la variabilidad célula a célula en las concentraciones de proteínas pueda contribuir a la muerte celular fraccionada en el caso del tratamiento con TRAIL (ligando inductor de apoptosis relacionado con el TNF). TRAIL es un ligando propio del cuerpo humano que actualmente se está desarrollando como tratamiento contra el cáncer. Spencer et al. observaron muerte celular fraccionada a nivel de célula individual en varias líneas celulares, incluso en poblaciones genéticamente idénticas cultivadas en entornos homogéneos. Este artículo descartó la explicación convencional (efectos del ciclo celular) en dos de estas líneas celulares y proporcionó evidencia que respalda la hipótesis de que la variación aleatoria en las condiciones iniciales celulares provoca la muerte de algunas células mientras que permite la supervivencia de otras.