Síndrome blanco letal

El síndrome blanco letal ( LWS ), también llamado síndrome blanco letal overo ( OLWS ), overo blanco letal ( LWO ) y síndrome del potro blanco letal overo ( OLWFS ), es un trastorno genético autosómico más frecuente en el caballo americano Paint Horse . Los potros afectados nacen después de los 11 meses de gestación y externamente parecen normales, aunque tienen pelaje completamente blanco o casi completamente blanco y ojos azules. Sin embargo, internamente, estos potros tienen un colon disfuncional . A las pocas horas, aparecen signos de cólico ; los potros afectados mueren en pocos días. Debido a que la muerte suele ser dolorosa, a estos potros se les suele practicar la eutanasia humanitaria una vez identificados. La enfermedad es particularmente devastadora porque los potros nacen aparentemente sanos después de haber llegado a término. ^{[ 1 ]}

La enfermedad tiene una causa similar a la enfermedad de Hirschsprung en humanos. Una mutación en la región central del gen del receptor de endotelina tipo B ( EDNRB ) causa el síndrome blanco letal en estado homocigoto . Los portadores, que son heterocigotos (es decir, tienen una copia del alelo mutado , pero están sanos), ahora pueden identificarse de forma fiable mediante una prueba de ADN . Para que nazca un potro afectado, ambos padres deben ser portadores de una copia del alelo del síndrome blanco letal.

Los caballos heterocigotos para el gen que causa el síndrome blanco letal suelen presentar un patrón de color de pelaje moteado conocido comúnmente como "frame" o "frame overo". Sin embargo, el color del pelaje por sí solo no siempre indica la presencia del síndrome blanco letal ni el estado de portador. El patrón frame puede expresarse mínimamente o quedar enmascarado por otros patrones de manchas. Además, existen diferentes mecanismos genéticos que producen potros blancos sanos y que no tienen relación con el síndrome blanco letal, lo que justifica la realización de pruebas genéticas a los ejemplares reproductores potenciales. También se produce cierta confusión porque el término overo se utiliza para describir otros patrones de manchas distintos del tobiano , además del patrón frame. Si bien no se conoce ningún tratamiento ni cura para los potros con síndrome blanco letal, un potro blanco sin este síndrome que parezca enfermo podría tener una afección tratable.

A diferencia de los nacimientos prematuros y los potros muertos o débiles de algunos casos de dilución letal del color del pelaje , los potros nacidos con síndrome blanco letal parecen estar completamente formados y ser normales. ^{[ 2 ] [ 3 ]} El pelaje es total o casi totalmente blanco con piel rosada subyacente sin pigmentación. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} Si hay regiones pigmentadas, pueden ser de cualquier color y son más comunes alrededor del hocico, la parte inferior del cuerpo y los cuartos traseros o la cola. ^{[ 2 ]} Los ojos son azules. Se ha demostrado que algunos potros blancos letales son sordos. ^{[ 3 ] [ 5 ]}

Los potros sanos expulsan el meconio , la primera deposición , poco después del nacimiento. Algunos potros sanos pueden requerir un enema para facilitar este proceso, pero el meconio de los potros con síndrome blanco letal (SBL) se impacta en la parte superior del intestino y nunca aparece, incluso con el uso de enemas. ^{[ 3 ]} Los signos de cólico comienzan a aparecer durante el primer día, ^{[ 2 ]} y todos los potros con SBL mueren durante los primeros días de vida. ^{[ 4 ]} La muerte dolorosa e inevitable que sigue suele llevar a los veterinarios y propietarios a practicar la eutanasia a los potros sospechosos de padecer el síndrome blanco letal. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

La muerte es causada por una parte subdesarrollada del sistema digestivo . El intestino grueso del caballo comprende el ciego , el colon y el recto . ^{[ 8 ]} Las necropsias en potros LWS revelan un colon pálido y subdesarrollado ^{[ 2 ]} y obstrucción intestinal (impactación). ^{[ 4 ]} Las muestras de tejido afectado muestran una falta de nervios que permiten al intestino mover el material a través del sistema digestivo, una condición llamada agangliosis intestinal . ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}

Un examen más detallado de la piel y el pelo muestra que ambos carecen de pigmentación, y la mayoría de los folículos pilosos están inactivos y muchos carecen por completo de pelo. ^{[ 3 ]} Todos los potros LWS son homocigotos para una anomalía genética. ^{[ 9 ]}

Las afecciones genéticas que afectan a más de un rasgo físico —en el caso del síndrome blanco letal, tanto a las células pigmentarias como a las células nerviosas entéricas— se denominan pleiotrópicas . El caso inusual de pleiotropía en potros con síndrome blanco letal sugirió desde el principio que el síndrome estaba relacionado con una sección importante del tejido embrionario llamada cresta neural . ^{[ 4 ]} Como su nombre indica, las células madre de la cresta neural son precursoras de las células nerviosas . Otro tipo de célula que desciende de las células de la cresta neural son los melanocitos , células productoras de pigmento que se encuentran en los folículos pilosos y la piel. La migración de los precursores de nervios y melanocitos desde la parte superior del embrión hasta sus destinos finales está cuidadosamente controlada por genes reguladores . ^{[ 10 ]}

Dichos genes reguladores incluyen el receptor de endotelina tipo B ( EDNRB ). Una mutación en la región central del gen EDNRB , Ile118Lys, causa el síndrome blanco letal. ^{[ 5 ] [ 11 ]} En esta mutación, un error tipográfico en el ADN confunde la isoleucina con la lisina . ^{[ 11 ]} La proteína EDNRB resultante no puede cumplir su función en el desarrollo del embrión, lo que limita la migración de los precursores de melanocitos y neuronas entéricas.

En el caso del LWS, una sola copia de la mutación EDNRB , el estado heterocigoto , produce un rasgo identificable, pero con un resultado muy diferente al del estado homocigoto. ^{[ 12 ]}

Para producir un potro con LWS, ambos padres deben ser heterocigotos o portadores del gen mutado. ^{[ 7 ] [ 13 ] [ 14 ]} Sin pruebas genéticas, algunos portadores son identificados erróneamente como portadores de marcas blancas debido a otro gen, mientras que algunos incluso son clasificados como sólidos. ^{[ 3 ]}

La presencia de este gen en diversas poblaciones equinas de Norteamérica sugiere que la mutación se produjo en los inicios de la historia americana, quizás en un caballo de tipo español. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

Heterocigotos

Los caballos heterocigotos para la mutación Ile118Lys en el gen EDNRB equino —portadores del síndrome blanco letal— suelen presentar un patrón de manchas blancas llamado "marco" o "marco overo ". ^{[ 5 ] [ 7 ] [ 9 ] [ 13 ]} El marco se caracteriza por manchas blancas dentadas, bien definidas y orientadas horizontalmente que recorren el cuello, el hombro, el flanco y los cuartos traseros del caballo. El patrón de marco por sí solo no produce marcas blancas que crucen el lomo ni afecta a las patas o la cola. Sin embargo, a menudo produce caras sin pelo y ojos azules. ^{[ 5 ] [ 7 ] [ 9 ]} El término "marco" describe el efecto de ver un caballo con patrón de marco de perfil: las marcas blancas parecen estar "enmarcadas" por un borde de color oscuro. ^{[ 7 ]} Hasta la fecha, los animales que son portadores heterocigotos no presentan problemas de salud asociados con el estado de portador únicamente. ^{[ 15 ]}

No todos los caballos con la mutación heterocigota se ajustan exactamente a la descripción visual estándar. Un caballo con la mutación Ile118Lys en EDNRB que no se identifica fácilmente como de patrón frame se denomina frame críptico. Además de los frames crípticos, una proporción significativa de caballos con el fenotipo frame se identifican erróneamente de forma visual, incluso en entornos clínicos. ^{[ 9 ]} Un estudio encontró que, de un grupo de Paints registrados inspeccionados visualmente, el 18 % de los ejemplares reproductores de color sólido y el 35 % de los caballos con cara blanca eran en realidad frames. ^{[ 9 ]} Sin embargo, más de una cuarta parte de los Paints registrados en la categoría "overo" no eran frames, y, a la inversa, el 10 % de los caballos registrados como tobiano también portaban la genética frame. ^{[ 9 ]} La dificultad para identificar con precisión los frames ha contribuido a la cría accidental de potros LWS.

Los caballos con marcas mínimas heterocigotos para la mutación Ile118Lys no son infrecuentes: un purasangre analizado por ADN tiene marcas blancas limitadas a una mancha blanca prominente en la parte inferior y dos calcetines debajo de la rodilla. ^{[ 16 ]} Una yegua Quarter Horse dio positivo para el gen después de que ella y un semental Paint de marco parduzco dieran a luz un potro LWS; las marcas de la yegua eran una mancha blanca delgada con una mancha blanca desconectada en la fosa nasal derecha, sin otras marcas blancas. ^{[ 3 ]} Un estudio importante identificó dos caballos miniatura que no tenían ninguna marca, pero dieron positivo para el gen Ile118Lys. ^{[ 9 ]}

Se han propuesto varias teorías al respecto. La variabilidad en el porcentaje de individuos con un genotipo específico que expresan un fenotipo asociado se denomina penetrancia , y esto podría ser simplemente evidencia de penetrancia variable. ^{[ 17 ] [ 18 ]} Varios grupos de investigación han sugerido que otros genes "supresores" podrían limitar la expresión de las manchas blancas con patrón en marco. ^{[ 13 ] [ 19 ]}

En el otro extremo del espectro, algunos caballos con manchas blancas están tan extensamente marcados que el carácter del patrón de marco queda enmascarado. En particular, el patrón tobiano, un gen dominante, es epistático al overo. ^{[ 17 ]} Otros genes de manchas blancas incluyen el blanco salpicado o "salpicado", el sabino y el "calico". ^{[ 9 ]} Cualquier combinación, o todos, de estos genes de manchas blancas pueden actuar conjuntamente para producir caballos con tanto blanco que la presencia de marco no puede determinarse sin una prueba de ADN. ^{[ 20 ]}

La terminología ambigua también ha contribuido a la confusión en torno a esta enfermedad. Actualmente, la Asociación Americana del Caballo Pinto clasifica a los caballos como tobiano, sólido, "overo" y tovero . ^{[ 21 ]} La asociación divide "overo" en tres categorías: Frame, Splash y Sabino. ^{[ 21 ]} En el pasado, "overo" se usaba aún más vagamente, para referirse a animales manchados que eran "Paint, pero no tobiano". ^{[ 21 ]} Sin embargo, no menos de cuatro —y probablemente muchos más— patrones genéticamente distintos se incluyen bajo el término "overo". ^{[ 9 ] [ 19 ] [ 22 ]} Para ser clasificado como "overo" por la APHA, un caballo debe ajustarse a una descripción escrita: las manchas blancas no cruzan el lomo, al menos una pata de color sólido, cola sólida, marcas en la cara y manchas blancas irregulares, dispersas o salpicadas. ^{[ 23 ]} Para complicar aún más las cosas, varios patrones Sabino también aparecen en algunas razas de caballos que no poseen genética para el marco ni ningún otro patrón de manchas. ^{[ 24 ]}

Asimismo, la clasificación oficial de un caballo como sólido sin manchas no se basa en pruebas genéticas, sino en una descripción visual. Los caballos portadores de genes para el marco y otros patrones de manchas blancas pueden tener marcas tan mínimas que no cumplen con los requisitos mínimos del registro para el blanco. ^{[ 25 ]} Esto ayuda a explicar que caballos supuestamente sólidos produzcan descendencia manchada, denominadas cropouts . ^{[ 7 ]}

La práctica arraigada de categorizar a los caballos Paint de esta manera contribuyó a la incorporación de la palabra "overo" en algunos de los nombres utilizados para describir la enfermedad, como síndrome del potro blanco letal overo. ^{[ 4 ]} Sin embargo, "overo" se refiere a varios patrones de manchas blancas genéticamente no relacionados, y solo el patrón frame es indicativo del síndrome. ^{[ 7 ] [ 9 ] [ 13 ]} La confusión sobre la naturaleza del LWS se ve acentuada por afirmaciones como "hay muchos overos que no portan el alelo letal ", ^{[ 21 ]} lo cual es técnicamente correcto, pero solo porque el término "overo" también abarca los patrones splash y sabino, así como frame. ^{[ 21 ]}

Homocigotos

Los homocigotos para la mutación Ile118Lys en el gen del receptor de endotelina tipo B equino tienen síndrome blanco letal. ^{[ 5 ] [ 9 ]} En cualquier cruce de dos padres portadores, la probabilidad estadística de producir un potro vivo de color sólido es del 25%; existe una probabilidad del 50% de un potro vivo con patrón en marco; y existe una probabilidad del 25% de un potro con síndrome blanco letal. ^{[ 14 ]}

El gen para LWS es más común en el caballo American Paint Horse, pero se presenta en cualquier raza que pueda portar la genética frame, incluyendo American Quarter Horses, Appaloosas , Pura Sangre , caballos Morgan , caballos miniatura , Tennessee Walking Horses y mustangs , así como en caballos descendientes de estas razas. Solo se han identificado dos caballos Morgan como frame overos. ^{[ 33 ]} Las razas que no portan genes para el patrón frame tampoco portan LWS. ^{[ 34 ]}

No todos los potros blancos de ojos azules están afectados por el síndrome de los blancos letales (LWS). Otros genes pueden producir caballos sanos de piel rosada y ojos azules con un pelaje blanco o de color crema muy claro. ^{[ 14 ]} Durante un tiempo, a algunos de estos caballos completamente blancos se les llamó "letales vivientes", pero este nombre es erróneo . Antes de que los criadores tuvieran acceso a información fiable y a la prueba de ADN , a veces se sacrificaban potros blancos de ojos azules perfectamente sanos por temor a que fueran letales, ^{[ 14 ]} un resultado que hoy en día se puede evitar con pruebas y una mejor comprensión de la genética del color del pelaje o incluso esperando unas 12 horas a que el potro desarrolle signos clínicos. La disponibilidad de pruebas también permite al criador determinar si un potro blanco de ojos azules que enferma es un potro con LWS que requiere eutanasia o un potro sin LWS con una enfermedad simple que puede tratarse con éxito.

• Los ejemplares de color crema doble , como los cremello, perlino y crema ahumado, tienen pelaje color crema, ojos azules y piel rosada. La tenue pigmentación crema de su pelaje se distingue de las marcas blancas sin pigmentar y de la piel rosada subyacente, también sin pigmentar. Un ejemplar de aspecto similar, conocido como "pseudo doble diluido", puede obtenerse con la ayuda del gen perla o "factor barrado" o del gen champán .
• La combinación del patrón tobiano con otros patrones de manchas blancas puede producir caballos blancos o casi blancos, que pueden tener ojos azules. ^{[ 35 ]}
• Los caballos sabinos que son homocigotos para el gen sabino-1 ( Sb-1 ) a menudo se denominan "sabinos blancos" y son completamente blancos o casi completamente blancos. No todos los caballos sabinos portan Sb-1 . ^{[ 24 ]}
• La genética del color blanco dominante no se comprende del todo, pero se caracteriza por pelajes completamente blancos o casi completamente blancos.

Desde los inicios de la investigación sobre su genética, ^{[ 4 ]} el síndrome de Lennox- Walker (LWS) se ha comparado con la enfermedad de Hirschsprung en humanos, que también es causada por mutaciones en el gen EDNRB . Diversos polimorfismos en este gen dan lugar a agangliosis intestinal, en algunos casos acompañada de pigmentación inusual de la piel y los ojos, y sordera. La pigmentación que ocasionalmente se presenta en humanos se denomina síndrome de Waardenburg-Shah . ^{[ 5 ]}

Los términos "piebald-lethal" y "spotting lethal" se aplican a afecciones similares en ratones y ratas, respectivamente, ambas causadas por mutaciones en el gen EDNRB . ^{[ 36 ] [ 37 ]} Solo letales en estado homocigoto, las mutaciones se asocian con pelaje con manchas blancas, sordera y megacolon causado por agangliosis intestinal. ^{[ 5 ]}

• Gen de dilución
• Genética del color del pelaje equino

• Artículo de la revista veterinaria canadiense que incluye una fotografía de un potro con OLWS.