Región marco

En biología molecular , una región marco es una subdivisión de la región variable (Fab) del anticuerpo . La región variable está compuesta por siete regiones de aminoácidos, cuatro de las cuales son regiones marco y tres son regiones hipervariables. ^{[ 1 ]} La región marco constituye aproximadamente el 85% de la región variable. ^{[ 2 ]} Ubicadas en los extremos de la molécula en forma de Y, las regiones marco son responsables de actuar como andamiaje para las regiones determinantes de la complementariedad (CDR), también denominadas regiones hipervariables , del Fab. Estas CDR están en contacto directo con el antígeno y participan en su unión, mientras que las regiones marco apoyan la unión de las CDR al antígeno ^{[ 3 ]} y ayudan a mantener la estructura general de los cuatro dominios variables del anticuerpo. ^{[ 4 ]} Para aumentar su estabilidad, la región marco tiene menor variabilidad en sus secuencias de aminoácidos en comparación con las CDR. ^{[ 2 ]}

El anticuerpo tiene una estructura tridimensional con lámina beta plegada y hélices alfa. ^{[ 5 ]} El anticuerpo se pliega de manera que las regiones variables forman tres bucles con las regiones de armazón plegadas entre sí y las regiones CDR en los extremos de cada uno de estos bucles en contacto directo con el antígeno. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} Los residuos individuales en la región de armazón se pueden dividir en dos categorías, dependiendo de si están en contacto directo con el antígeno. Los residuos de armazón que entran en contacto con el antígeno son parte del sitio de unión del anticuerpo y se encuentran cerca en la secuencia de las CDR o muy cerca de la CDR cuando está en la estructura tridimensional plegada. ^{[ 4 ]} Los residuos de armazón que no entran en contacto con el antígeno afectan la unión indirectamente al ayudar a dar soporte estructural a la CDR. Esto permite que la CDR adopte la orientación y posición correctas para que quede expuesta en la superficie de la cadena lista para unirse a un antígeno. ^{[ 2 ]}

Las regiones de estructura son regiones altamente conservadas de la porción variable del anticuerpo. La razón evolutiva de la conservación de estas regiones es favorecer el correcto plegamiento del anticuerpo, permitiendo la estabilización de las regiones CDR. El plegamiento en las regiones FR determina la flexibilidad estructural del anticuerpo o la rigidez de la región de unión. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

Las mutaciones en las regiones de la estructura de los anticuerpos ocurren en las células por hipermutación somática y durante la maduración de la afinidad del anticuerpo . In vitro , las mutaciones de la FR pueden ocurrir por causas naturales o por exposición a mutágenos . ^{[ 8 ] [ 9 ]} Estudios recientes sobre mutaciones en la estructura implican que la flexibilidad o rigidez de la región de la estructura podría alterar la especificidad del anticuerpo hacia su epítopo previsto. Si bien la región de la estructura no interactúa directamente con el antígeno, su estructura determina si las CDR pueden interactuar con él. Si las regiones CDR tienen alta afinidad por el epítopo del antígeno, se ha observado que es más eficaz tener una región de la estructura más rígida. Cuando la CDR no tiene alta afinidad por el antígeno, las mutaciones en la FR que crean una estructura más flexible pueden permitir una mayor maduración de la afinidad. ^{[ 8 ]}

Las mutaciones naturales en la región variable suelen deberse a la citidina desaminasa inducida por activación (AID). La AID provoca la desaminación de la citosina a uracilo en el ADN y da lugar a la hipermutación somática. Esta hipermutación somática permite el cambio de clase de inmunoglobulina , pero también da lugar a la maduración de la afinidad del anticuerpo. Las CDR son las áreas de las regiones variables en contacto con el antígeno y, por lo tanto, observamos la mayor cantidad de mutaciones en estas regiones. Sin embargo, las regiones del marco del anticuerpo también mutan. Los estudios han demostrado que cuando se bloquea la mutación de las CDR y solo muta la FR, ciertas mutaciones pueden conducir a una mayor expresión y termoestabilidad del anticuerpo en su conjunto. ^{[ 9 ]} La humanización de anticuerpos es un ejemplo de ingeniería genética beneficiosa en la medicina actual. ^{[ 10 ]} El anticuerpo humanizado se refiere a la creación de un anticuerpo no humano in vivo y en respuesta al antígeno, luego el aislamiento y la humanización de las regiones del marco y constantes. Se ha descubierto que, si bien estos anticuerpos permanecen relativamente intactos tras la transición, estas modificaciones también pueden provocar una disminución de la afinidad de unión en las regiones del armazón humanizado y dar lugar a un plegamiento incorrecto en humanos. Se cree que esta observación se debe al papel que desempeña la región del armazón en la estructura del anticuerpo. ^{[ 10 ]}

• Región hipervariable
• Región variable