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Neomicina

La neomicina , también conocida como framicetina , es un antibiótico aminoglucósido que presenta actividad bactericida contra bacilos aerobios gramnegativos y algunos bacilos an...

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La neomicina , también conocida como framicetina , es un antibiótico aminoglucósido que presenta actividad bactericida contra bacilos aerobios gramnegativos y algunos bacilos anaerobios en los que aún no ha surgido resistencia. Generalmente no es eficaz contra bacilos grampositivos ni contra bacilos gramnegativos anaerobios. La neomicina se presenta en formulaciones orales y tópicas, incluyendo cremas, ungüentos y gotas oftálmicas. La neomicina pertenece a la clase de antibióticos aminoglucósidos , que contienen dos o más aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos .

La neomicina fue descubierta en 1949 por el microbiólogo Selman Waksman y su estudiante Hubert Lechevalier en la Universidad de Rutgers . La neomicina recibió la aprobación para uso médico en 1952. [ 2 ] La Universidad de Rutgers obtuvo la patente de la neomicina en 1957. [ 3 ]

Descubrimiento

La neomicina fue descubierta en 1949 por el microbiólogo Selman Waksman y su estudiante Hubert Lechevalier en la Universidad de Rutgers . Es producida naturalmente por la bacteria Streptomyces fradiae . [ 4 ] Su síntesis requiere condiciones nutricionales específicas, ya sea en condiciones aeróbicas estáticas o sumergidas. Posteriormente, el compuesto se aísla y purifica de la bacteria. [ 5 ]

Usos médicos

La neomicina se suele aplicar como una preparación tópica , como Neosporin ( neomicina/polimixina B/bacitracina ). En 2023, la combinación tópica de neomicina con dexametasona y polimixina B ( neomicina/polimixina B/hidrocortisona ) fue el 260.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de un  millón de recetas. [ 6 ] [ 7 ]

El antibiótico también puede administrarse por vía oral, en cuyo caso suele combinarse con otros antibióticos. La neomicina se absorbe muy poco en el tracto gastrointestinal y permanece principalmente en el intestino, eliminándose con las heces. Se ha utilizado como medida preventiva para la encefalopatía hepática y la hipercolesterolemia . Al eliminar las bacterias en el tracto intestinal, la neomicina mantiene bajos los niveles de amoníaco y previene la encefalopatía hepática. La neomicina administrada por vía oral también se ha utilizado para reducir el riesgo de infección posoperatoria tras cirugía gastrointestinal y [ 8 ] para tratar el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado .

La neomicina tiene buena actividad contra bacterias Gram positivas y Gram negativas , pero es ototóxica y nefrotóxica (daña la función renal) en las dosis necesarias para inhibir las bacterias, incluso en comparación con otros aminoglucósidos . Por lo tanto, no se usa sistémicamente . [ 9 ] Su único uso como inyección es cuando la neomicina se incluye, en pequeñas cantidades, como conservante en algunas vacunas, típicamente 25  μg por dosis. [ 10 ]

Espectro

Al igual que otros aminoglucósidos, la neomicina tiene una excelente actividad contra bacterias Gram negativas y es parcialmente eficaz contra bacterias Gram positivas . Es relativamente tóxica para los humanos, y las reacciones alérgicas son una reacción adversa común (véase: hipersensibilidad ). [ 11 ] Los médicos a veces recomiendan el uso de ungüentos antibióticos sin neomicina, como Polysporin . [ 12 ] A continuación se presentan los datos de susceptibilidad a la concentración mínima inhibitoria (CMI) para algunas bacterias Gram negativas de importancia médica. [ 13 ]

  • Enterobacter cloacae : >16 μg/ml
  • Escherichia coli : 1 μg/ml
  • Proteus vulgaris : 0,25 μg/ml

Waksman y Lechevalier observaron originalmente que la neomicina era activa contra bacterias resistentes a la estreptomicina, así como contra Mycobacterium tuberculosis , el agente causal de la tuberculosis . [ 14 ]

Efectos secundarios

En 2005-06, la neomicina fue el quinto alérgeno más frecuente en los resultados de las pruebas epicutáneas (10,0%). [ 15 ] Fue nombrada Alérgeno del Año en 2010. [ 16 ]

Al igual que otros aminoglucósidos, se ha demostrado que la neomicina es ototóxica , causando tinnitus , pérdida auditiva y problemas vestibulares en un pequeño número de pacientes. La neomicina afecta la cóclea, que se encuentra en el oído interno. [ 17 ] La pérdida auditiva es causada por la muerte de las células ciliadas del oído, que ocurre en respuesta al tratamiento con neomicina. Las vías conocidas que conducen a la ototoxicidad incluyen rectal, parenteral, intrapleural, tópica y oral. [ 17 ] Aunque los casos de ototoxicidad por vía oral se asocian más comúnmente con inflamación gastrointestinal o insuficiencia renal, ha habido casos en los que personas con función normal en estos órganos desarrollaron ototoxicidad después de un uso prolongado. [ 17 ] Se recomienda a los pacientes con tinnitus o pérdida auditiva neurosensorial preexistente que hablen con un profesional de la salud sobre los riesgos y efectos secundarios antes de tomar este medicamento.

La neomicina también es un conocido antagonista del ácido gamma -aminobutírico (GABA) y puede ser responsable de convulsiones y psicosis, al menos en modelos animales. [ 18 ]

Mecanismo de acción

Actividad

La actividad antibacteriana de la neomicina se debe a su unión a la subunidad 30S del ribosoma procariota , donde inhibe la traducción procariota del ARNm . [ 19 ]

La neomicina también exhibe una alta afinidad de unión por el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2), un componente fosfolipídico de las membranas celulares . [ 20 ]

Resistencia

La resistencia a la neomicina suele estar mediada por un gen de la quinasa de la kanamicina ; la enzima resultante inactiva el antibiótico mediante la unión de un grupo fosfato . Este gen se conoce con diversos nombres, como APH (aminoglucósido 3' fosfotransferasa) o neo . Actualmente, se están realizando investigaciones para determinar si los derivados de la neomicina pueden tener los mismos efectos antibióticos y, al mismo tiempo, ser eficaces contra las bacterias resistentes a la neomicina. [ 21 ] También existen otras enzimas que inactivan la neomicina. [ 22 ]

Las versiones específicas del gen neo se incluyen comúnmente en plásmidos de ADN utilizados para establecer líneas celulares de mamíferos estables que expresan proteínas clonadas en cultivo. Si bien la neomicina no altera el ribosoma eucariota, el compuesto relacionado G418 inhibe tanto los ribosomas procariotas como los eucariotas y es inactivado por APH/neo. Como resultado, G418 convierte a neo en un marcador seleccionable que puede utilizarse tanto en eucariotas como en procariotas: al agregarlo a un cultivo celular, las células que no expresan el marcador mueren. [ 23 ] Muchos plásmidos de expresión de proteínas disponibles comercialmente utilizan este método.

Química

Composición

La neomicina de grado farmacéutico se compone de varios compuestos relacionados, entre ellos la neomicina A , la neomicina B, la neomicina C y algunos compuestos menores presentes en cantidades mucho menores. La neomicina B es el componente más activo de la neomicina, seguida de la neomicina C, que es aproximadamente la mitad de activa. [ 24 ] La neomicina A es un producto de degradación inactivo de los isómeros C y B. [ 25 ] Las cantidades de estos componentes en la neomicina varían de un lote a otro dependiendo del fabricante y del proceso de fabricación. [ 26 ]

La neomicina se aisló por primera vez de Streptomyces fradiae y Streptomyces albogriseus en 1949 (NBRC 12773). [ 27 ] Este aislamiento original consiste en una mezcla de neomicina B ( framicetina ) y su epímero neomicina C, este último componente representa entre el 5 y el 15 % de la mezcla. [ 14 ]

Estructura

La neomicina A inactiva (neamina) consta de dos fragmentos cíclicos, ambos derivados de la glucosa: 2-desoxiestreptamina (anillo I) y D- neosamina (anillo II). [ 28 ] El anillo I está unido al anillo II mediante un enlace glucosídico 1 → 4. [ 29 ]

La neomicina B y C son moléculas de 23 carbonos con una estructura de cuatro anillos. Tres de los anillos son de seis miembros y uno de cinco. La neomicina C son estereoisómeros entre sí y se diferencian por un solo estereocentro (C-5 ‴ ), uno dando la conformación R y el otro la conformación S. [ 30 ] Los cuatro anillos, del I al IV, de la neomicina B (framicetina) son 2-desoxiestreptamina (2-DOS), D- neosamina, D- ribosa y L- neosamina. Los anillos están unidos en un patrón II-I-III-IV, [ 28 ] específicamente usando enlaces de 1 → 3 y 1 → 5 entre IV, III y II y un enlace 1 → 4 entre I y II. [ 30 ] La neomicina se diferencia por una inversión del anillo de neosamina IV, que tiene en la configuración D original . [ 28 ]

Propiedades

La neomicina fue descrita por sus descubridores como termoestable y soluble en agua (aunque insoluble en disolventes orgánicos). Es un compuesto básico que presenta su máxima actividad en medio alcalino. [ 14 ]

Ruta biosintética

Biosíntesis de neomicina B

El grupo de genes biosintéticos de la neomicina en Streptomyces fradiae ha sido secuenciado y analizado en gran medida. En líneas generales, la biosíntesis implica: [ 28 ]

  1. Producción de 2-desoxiestreptamina a partir de glucosa-6-fosfato;
  2. Producción de la 2 ′ - N -acetilparomamina de dos anillos a partir de 2-desoxiestreptamina y UDP- N -acetilglucosamina, seguida de su modificación en neamina (neomicina A);
  3. Adición de un grupo ribosa a la neomicina A, más modificaciones adicionales para llegar a la ribostamicina ;
  4. Adición de otra UDP- N -acetilglucosamina para formar la 6'- deamino-6'- hidroxineomixina inicial de cuatro anillos , seguida de su modificación en neomicina C, que luego se epimeriza en neomicina B.

Tres genes que codifican enzimas son responsables del primer pasoL: (en el orden de su acción) 2-desoxi-escilo-inososa sintasa (btr/neoC, neo7); una 2-desoxi-escilo-inosamina deshidrogenasa (btr/neoE, neo5); y una L-glutamina:2-desoxi-escilo-inososa aminotransferasa (btr/neoS, neoB, neo6). [ 31 ] [ 28 ] (En la literatura más reciente, los genes se nombran como neoX en lugar de btrX con la misma letra. La designación btr se heredó del análisis de la biosíntesis de butirosina , que tenía genes homólogos y sirvió de base para el análisis de los genes biosintéticos de neomicina , uno que no debería haberse aplicado directamente al clúster de neomicina. [ 32 ] Sin embargo, existe otra designación neoX que utiliza un esquema de letras independiente utilizado por UniProt.) [ 33 ]

El segundo paso utiliza una 2-desoxiestreptamina N-acetil-D-glucosaminiltransferasa (btr/neoM, neo8; UniProt "neoD") para el acoplamiento inicial, seguido de una 2'-N-acetilparomamina desacetilasa (btr/neoD, neo16; "neoL"), una flavoproteína paromamina 6'-oxidasa (btr/neoQ, neo11; "neoG") y una neamina transaminasa (btrB, neo18; "neoN"). [ 28 ] [ 31 ]

El tercer paso es la unión de la D -ribosa mediante ribosilación de neamina, utilizando 5-fosforribosil-1-difosfato (PRPP) como donador de ribosilo (BtrL, BtrP). [ 34 ] Esto es catalizado por una UDP-GlcNAc:ribostamicina N-acetilglucosaminiltransferasa (btr/neoF, Neo15; "neoK"). [ 35 ]

Los pasos finales son para la producción de neomicinas B y C a partir de ribostamicina . [ 36 ] La producción de esta última a partir de ribostamicina se logró utilizando enzimas recombinantes en 2009, lo que proporcionó prueba para la mayor parte de la vía hipotetizada. [ 37 ] La vía comienza nuevamente con neo8 para agregar el anillo, neo16, neo11 y neo18 para convertirlo en una neosamina, formando en este punto la neomicina C. [ 28 ] La epimerasa de neomicina C dependiente de SAM (neoN, "neoH") luego convierte la neomicina C en neomicina B. [ 32 ]

Se ha utilizado la manipulación genética para mejorar la eficacia de la etapa de epimerización con el fin de producir un producto con mayor concentración de neomicina B. La enzima de epimerización reside en un grupo de genes diferente, junto con un gen regulador y una enzima que produce SAM. [ 32 ]

Actividades adicionales

unión al ADN

Los aminoglucósidos, como la neomicina, son conocidos por su capacidad de unirse al ARN dúplex con alta afinidad in vitro . [ 38 ] La constante de asociación de la neomicina con el ARN del sitio A se encuentra en el rango de 10⁹ M⁻¹ . [ 39 ] Sin embargo, más de 50 años después de su descubrimiento, sus propiedades de unión al ADN aún eran desconocidas. Se ha demostrado que la neomicina induce la estabilización térmica del ADN triplex, mientras que tiene poco o casi ningún efecto sobre la estabilización del dúplex de ADN-B. [ 40 ] También se ha demostrado que la neomicina se une a estructuras que adoptan una estructura de forma A, siendo el ADN triplex una de ellas. La neomicina también incluye la formación de triplex híbridos ADN:ARN. [ 41 ]

Inmunoestimulación

En 2018, científicos de la Universidad de Yale descubrieron que la aplicación tópica de aminoglucósidos en la mucosa de animales de laboratorio aumentaba su capacidad para resistir futuras infecciones por virus del herpes simple, virus de la influenza A y virus Zika. La neomicina fue uno de los aminoglucósidos más eficaces. Los autores hallaron que este efecto no tenía relación con el microbioma local ; en cambio, los aminoglucósidos inducían genes estimulados por interferón de una manera que requiere TLR3 , TICAM1 , IRF3 e IRF7 . También se informó de una reducción en la replicación viral en cultivos de células humanas. [ 42 ] [ 43 ]

Un artículo de 2024 informa resultados adicionales de experimentos con animales. Al parecer, la neomicina no solo previene diversas infecciones virales en roedores, sino que también resulta útil como tratamiento. El artículo también informó sobre un ensayo controlado aleatorizado muy pequeño en humanos, donde se aplicó Neosporin en las fosas nasales y se midió la expresión de ISG. Si bien se observó un aumento significativo de ISG en los voluntarios en promedio, este aumento fue muy inconsistente entre las personas. [ 44 ]

Referencias

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